Введение
Глава 1. Литературный обзор 9
1. Холецистокинип, его формы и распространение в организме 9
2. Рецепторы холецистокинина
2.1. Подтипы рецепторов холецистокинина и их распространение в организме 9
2.2. Участки ХЦК-рецепторов и молекул ХЦК, ответственные за взаимодействие 15
3. Роль ХЦК его рецепторов в организме 18
3.1 .Участие в процессах пищеварения 18
3.2. Взаимодействие холецистокинина с дофаминэргической системой 20
3.3. Роль холецистокинина в патофизиологии шизофрении 21
3.4. Взаимодействие систем холецистокинина и энкефалина при регулировании боли 22
3.5. Холецистокигош и депрессия 24
3.6. Участие системы холецистокинина в регуляции паники и тревоги 3.6.1. Исследования на животных 25
3.6.2. Клинические исследования 26
3.7. Роль холецистокинина в процессах памяти 27
4. Агонисты и антагонисты ХЦК-рецепторов 29
4.1. Агонисты ХЦКі-рецепторов 29
4.2. Антагонисты ХЦКі-рецепторов 31
4.3. Агонисты ХЦКгрецепторов 34
4.4. Антагонисты ХЦКг-рецепторов 36
4.5. Фармакологическая активность некоторых антагонистов ХЦКг-рецепторов 61
Глава 2. Обсуждение результатов 67
1. Дизайн N-ацилдипептидных аналогов ХЦК-4 с анксиолитическими свойствами...67
1.1. Предпосылки использования структуры нейропептида ХЦК-4 как основы для создания нового анксиолитика 67
1.2. Пути создания соединений с антагонистическими свойствами 68
1.3. Идеи, положенные в основу создания нового антагониста ХЦКг-рецепторов 69
1.4. Дизайн ретро-аналогов ХЦК-4 с потенциальными анксиолитическими свойствами 72
2. Синтез N-ацилдипептидов и их конформационно ограниченных аналогов 73
2.1. Синтез N-ацилдипептидных ретро-аналогов ХЦК-4 73
2.2. Синтез конформационно ограниченных аналогов 2.2.1. Синтез у-лактамного аналога, этилового эфира ЗІ?-[(фенилгексаноил)амино]-2-оксо-І-пирролидин-З-индолил і -пропионовой кислоты (соединение XIX) 77
2.2.2. Синтез дибензазепиновых аналогов 80
3. Изучение взаимосвязи структуры и активности в ряду N-ацилдипептидных ретро аналогов ХЦК-4 81
3.1. Изучение влияния длины спейсеров 82
3.2. Подтверждение важной роли индолильного фармакофорного фрагмента для проявления активности в сконструированных N-ацилдипептидных аналогах 84
3.3 Изучение влияния природы С-концевого замещения на фармакологическую активность 86
4. Изучение биологически активной конформации N-ацилдипептидных ретро-аналогов ХЦК-4 87
4.1. Выбор между линейной и поворотной конформацией 87
4.2. Исследование типа поворотной конформации, ответственной за анксиолитическую активность N-ацилдипептидных аналогов ХЦК-4 89
4.2.1. Конформационное исследование амидов глицин- и пролинсодержащих дипептидов в растворе с помощью Н-ЯМР-спектроскопии 89
4.2.2. Конформационное исследование эфиров и N-метиламидов дипептидов в растворе с помощью Н-ЯМР спектроскопии 95
4.3. Выявление типа р-поворотной конформации, ответственной за анксиолитическую
активность N-адилдипептидных аналогов ХЦК-4 99
4.3.1. Конформационный анализ в растворе методом Н-ЯМР-спектроскопии 99
4.3.2. Конформационно ограниченные аналоги 103
4.4. Фармакофорное подобие тетрапептида ХЦК-4 и его N-ацилдипептидного ретро энантио-аналога 108
5. N-Ацилдипептидный ретро-аналог ХЦК-4 ГБ-115 (соединение IV) - перспективный
селективный анксиолитик 113
5.1. Фармакологический профиль 113
5.2. Оптимизация синтеза ГБ-115 118
Глава 3. Экспериментальная часть 131
1. Синтез замещённых дииептидов 131
1.1. Синтез хлорангидридов карбоновых кислот 131
1.2. Синтез N-ациламинокислот 132
1.3. Синтез хлоргидратов эфиров триптофана 133
1.4. Синтез эфиров низкомолекулярньгх спиртов дипептидов 1 1.4.1. Эфиры триптофансодержащих дипептидов 134
1.4.2. Этиловый эфир (6-фенилгексаноил)глицил--фенилаланина 137
1.4.3. Метиловый эфир М-(6-фенилгексаноил)глицил--гистидина 1 1.5. Синтез амидов дипептидов 138
1.6. Синтез М-(5-фенилвалерил)глицил-/,-триптофана 141
1.7. Синтез метиламидов (фенилацил)глицил-Х-триптофанов 142
2. Синтез конформационно ограниченных аналогов 143
2.1. Синтез этилового эфира К-(6-фенилгексаноил)глицил-№(метил)--триптофана 143
2.1.1. Хлоргидрат этилового эфира Ма(метил)--триптофана 143
2.1.2. Этиловый эфир Н-(6-фенилгексаноил)глицил-1Ча(метил)--триптофана 143
2.2. Синтез этилового эфира ЗІ?-[фенилгексаноиламино]-2-оксо-1-пирролидин ЗЗ-индолил -пропионовой кислоты (у-лактамный аналог) 144
2.2.1. М-(6-Фенилгексаноил)-)-метионин 144
2.2.2. Этиловый эфир К-(6-фенилгексшюил)-/)-метионил-.-триптофана 145
2.2.3. Метилиодид этилового эфираМ-(6-фенилгексаноил)-/)-метионил-Z-триптофана 145
2.2.4. Этиловый эфир 3/?-[фенилгексаноиламино]-2-оксо-1-пирролидин-3 !?-индолил-2-пропионовой кислоты 146
2.3. Синтез производных дибензоазепина 147
2.3.1. Метиловый эфир 2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[6,/1азепин-5-илкарбониламино)-З -СШ-индол-З-ил пропионовой кислоты 147
2.3.2. Метиловый эфир 2-(3-этоксикарбониламино-10,11-дигидро-5Н-дибензо[6,/ азепин-5-илкарбониламшю)-35-(Ш-индол-3-ил)-гфопионовой кислоты 147
3. Подбор оптимальных условий синтеза этилового эфира 1Ч-(6-фенилгексаноил)
глицил--триптофана (TV) 148
3.1. Метод смешанных ангидридов 148
3.1.1. Растворитель ДМФА 148
3.1.2. Растворитель ЭА+ДМФА 149
3.1.3. Растворитель СН2С12 + ДМФА 149 3.2. Карбодиимидный метод 150
3.3. Метод активированных эфиров 150
Заключение 152
Выводы 153
Список литературы
