ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................22
1.1 Эпидемиология фибрилляции предсердий...........................................................................22
1.2 Влияние фибрилляция предсердий на прогноз..................................................…………..22
1.3 Частота сопутствующей хронической болезни почек у пациентов с фибрилляцией
предсердий……………………………...…………………………..............................................25
1.4 Особенности течения фибрилляции предсердий у пациентов с хронической болезнью
почек ..............................................................................................................................................25
1.5 Оценка риска кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий при лечении
антикоагулянтами………………………………………………………........................……….27
1.6 Оценка почечной функции и поиск новых маркеров повышенного риска кровотечений
при назначении прямых оральных антикоагулянтов…………………………..………….….29
1.7 Влияние полиморбидности на риск кровотечений у пациентов
с фибрилляцией предсердий ……………………………………………………………....…...47
1.8 Влияние артериальной гипертензии / уровня артериального давления на риск
кровотечений у больных с фибрилляцией предсердий …………………….......................….48
1.9 Взаимосвязь когнитивного и эмоционального статуса больных с фибрилляцией
предсердий с наличием кровотечений и качеством жизни …………………………...……...51
1.10 Эффективность и безопасность ривароксабана, в том числе у пациентов со
сниженной функцией почек, по данным рандомизированных контролируемых
исследований……………………………………………………………………………………..53
1.11 Особенности метаболизма ривароксабана………………………………………...….......56
1.12 Влияние фармакогенетики и фармакокинетики ривароксабана на частоту / риск
кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий………………………………..........57
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................74
2.1 Дизайн исследования.............................................................................................................74
2.2 Критерии включения, невключения и исключения из исследования...............................75
2.3 Общая характеристика обследованных пациентов.............................................................78
2.4 Методы исследования............................................................................................................86
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРВОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................94
3.1. Анализ структуры сопутствующих заболеваний у пациентов старше 65 лет с
фибрилляцией предсердий, включенных в исследование на 1 этапе……………….………94
3
3.2. Анализ лекарственных назначений у пациентов старше 65 лет с фибрилляцией
предсердий, включенных в исследование на 1 этапе………………………………………..98
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ВТОРОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ...................................107
4.1. Детальная оценка наличия / отсутствия кровотечений и их характеристика у
пациентов, получающих ривароксабан, с фибрилляцией предсердий и хронической
болезнью почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2)...107
4.2. Фармакогенетическое тестирование, особенности фармакокинетики ривароксабана и
у обследованных пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек
со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2), получавших
ривароксабан………………………………………………………………………..…………112
4.2.1 Фармакогенетическое тестирование…………………………………………..……112
4.2.2. Оценка фармакокинетики ривароксабана………………..……………..................114
4.2.3. Оценка метаболической активности CYP3A………………...…………..…...…...118
4.3. Анализ клинических, лабораторных, фармакогенетических и фармакокинетических
параметров у обследованных пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической
болезнью почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в
зависимости от наличия кровотечений на фоне приема ривароксабана…………………. 120
4.3.1 Клиническая характеристика обследованных на 2 этапе пациентов с
фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в зависимости от наличия кровотечений на
фоне приема ривароксабана……………………………………………………………….120
4.3.2 Сравнительный анализ лабораторных параметров у обследованных на 2 этапе
пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной
скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в зависимости от наличия
кровотечений на фоне приема ривароксабана……………………………………..…….125
4.3.3 Оценка когнитивных функций, психического статуса и качества жизни
у обследованных на 2 этапе исследования пациентов с фибрилляцией предсердий и
хронической болезнью почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19
мл/мин/м2) в зависимости от наличия кровотечений на фоне приема ривароксабана...130
4.3.4 Оценка результатов суточного мониторирования артериального давления
у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной
скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в зависимости от наличия
кровотечений на фоне приема ривароксабана……………………………………………135
4.3.5 Анализ медикаментозной терапии у обследованных на 2 этапе пациентов
4
с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в зависимости от наличия кровотечений
на фоне приема ривароксабана………………………………………………………...….136
4.3.6 Распределение генотипов по полиморфизмам генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4
у обследованных на 2 этапе пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической
болезнью почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в
зависимости от наличия кровотечений на фоне приема ривароксабана……………….139
4.3.7 Анализ возможной взаимосвязи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана с
наличием кровотечений у обследованных на 2 этапе исследования пациентов с
фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2)……………………………………… …….143
4.3.8 Метаболическая активность CYP3A в группах обследованных на 2 этапе
исследования пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со
сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) в зависимости от
наличия кровотечений на фоне приема
ривароксабана………………………………………………………………………...…….144
4.4 Выделение факторов, ассоциированных с развитием кровотечений на фоне приема
ривароксабана, у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек
со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2)……………...……145
4.4.1 Однофакторный логистический регрессионный анализ потенциальных
предикторов кровотечений на фоне приема ривароксабана у обследованных пациентов
с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) (ретроспективный анализ)………………145
4.4.2 Однофакторный логистический регрессионный анализ потенциальных
предикторов кровотечения на фоне приема ривароксабана у обследованных пациентов
с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2) (проспективный анализ)……………. ….145
4.4.2. Однофакторный линейный регрессионный анализ потенциальных предикторов
кровотечения на фоне приема ривароксабана у обследованных пациентов с
фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек со сниженной скоростью
клубочковой фильтрации (59-19 мл/мин/м2)…………………………………………. …146
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................147
5.1. Обсуждение результатов первого этапа исследования.....................................................147
5
5.2. Обсуждение результатов второго этапа исследования.....................................................160
5.2.1. Маркеры почечного повреждения у пациентов с фибрилляцией предсердий и
хронической болезнью почек 3 и 4 стадий…………………………………………………160
5.2.2. Индекс коморбидности Чарлсон, когнитивный и психический статус пациентов,
результаты суточного мониторирования артериального давления.....................................167
5.2.3. Обсуждение полученных результатов фармакогенетического,
фармакокинетического и фармакометаболомного исследований......................................175
5.2.3.1. Обсуждение полученных результатов, касающихся возможной взаимосвязи
между фармакогенетическими параметрами, равновесной остаточной концентрацией
ривароксабана в плазме крови и возникновением кровотечений…................................175
5.2.3.1.1. Ген АВСВ1………………..…..…………............................................................175
5.2.3.1.2. Гены цитохромов P450...…………..………………...........................................179
5.2.3.2. Обсуждение полученных результатов о метаболической активности
CYP3A и ее возможной взаимосвязи с фармакогенетическими параметрами,
равновесной остаточной концентрацией ривароксабана в плазме крови и
возникновением кровотечений............................................................................................184
ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................................................................186
ВЫВОДЫ.......................................................................................................................................193
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................................................195
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ..........................................196
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................199
ПРИЛОЖЕНИЯ............................................................................................................................233
