Введение
1. Обзор литературы 10
1.1. Фармакогенетические основы, определяющие нежелательные лекарственные реакции антикоагулянтной терапии 10
1.2. Влияние изофермента цитохрома Р-450 2С9 и гена VKORC1 на антикоагулянтное действие варфарина .16
1.3. Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на формакокинетику и фармакодинамику лозартана 27
2. Материалы и методы 34
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных .34
2.2. Лабораторный контроль терапии антикоагулянтом непрямого действия варфарином 40
2.3. Генотипирование пациентов .41
2.3.1.Выделение геномной ДНК 42
2.3.2.Подбор праймеров для ПЦР 43
2.3.3.Амплификация ДНК 43
2.3.4. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами ...45
2.3.5.Электрофоретическое разделение ДНК 45
2.4. Определение концентрации лозартана и его метаболита Е-3174 в моче пациентов перед имплантацией искусственного клапана сердца (лозартановый тест) 46
2.4.1.Подготовка проб 47
2.4.2.Хроматографическое определение 47
2.4.3.Статистическая обработка результатов .47
3. Результаты собственных исследований 49
3.1. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2С9 и VKORC1(G3673A) и их сочетаний у пациентов с имплантацией искусственного клапана сердца .49
3.2. Сопоставление подобранных доз варфарина раннего и позднего послеоперационного периода с полиморфизмом генов CYP2C9 и VKORC1(G3673A) 55
3.3. Результаты анализа динамического измерения АД на фоне лозартанового теста 80
3.4. Оценка влияния полиморфизма гена CYP2C9 на активность CYP2C9 по лозартановому тесту у пациентов с имплантированными искусственными клапанами сердца. 81
3.5. Сопоставление подобранных доз варфарина в раннем и позднем послеоперационном периоде с активностью CYP2C9 по лозартановому тесту. 84
3.6. Изучение влияния межлекарственного взаимодействия на поддерживающую дозу варфарина в раннем послеоперационном периоде в зависимости от полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1(G3673A) 90
3.7. Результаты длительного наблюдения за кардиохирургическими пациентами, принимающими варфарин 104
Обсуждение результатов исследования и
Заключение 106
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы. .117
