Введение
2. Обзор литературы 17
2.1 Врожденный иммунный ответ 17
2.1.1 Toll-подобные рецепторы 27
2.1.3 Индукция врожденной реакции на инфекцию 37
2.1.4 TNF-a во врожденном иммунитете 46
2.1.5 NK-клетки 52
2.1.6 Рецептор NKG2D 57
2.1.7 TREM-1 рецептор 57
2.1.8 Неканонические лимфоциты 60
2.2 Адаптивный иммунитет. Т - лимфоциты 61
2.2.1 Механизм цитотоксичности CD4+ T-клеток 65
2.2.2 Treg клетки 66
2.3 Механизм действия цитокина IL-2 67
2.4 Механизмы действия цитотоксических лимфоцитов 68
2.5 Рецепторы смерти и их лиганды 71
2.5.1 Рецептор TNF-R1 и его лиганд TNF- 71
2.5.2 Рецептор Fas и его лиганд FasL 73
2.6 Механизмы программируемой клеточной смерти. Апоптоз 73
2.6.1 Митохондриальный путь клеточной смерти 75
2.6.2 Некроптоз 76
2.6.7 Лизосомальный механизм клеточной смерти 81
2.7 Белок Tag7 82
2.7.1 Пептидогликан-распознающие белки 82
2.7.2 Семейство PGRP человека содержит 4 пептидогликан-распознающих белка 88
2.7.3 Tag7 участвует в иммунном ответе у человека 91
2.8 Белок Hsp70 92
2.9 Белок HspBP1 – кошаперон Hsp70 95
3. Материалы и методы 96
4. Результаты и обсуждение 106
4.1 Инкубация лейкоцитов периферической крови человека с цитокином IL-2 приводит к появлению цитотоксических лимфоцитов, способных убивать опухолевые клетки через FasL-Fas взаимодействие 106
4.2 ЛАК клетки индуцируют апоптоз и некроптоз в клетках K562 108
4.3 CD4+CD25+ цитотоксические Т лимфоциты узнают Hsp70 на поверхности опухолевых клеток, используя белок Tag7 112
4.4 Цитотоксические CD3+CD4+CD25+ лимфоциты не являются Treg клетками 121
4.5 Цитотоксичность лимфоцитов, полученных из донорской крови. 123
4.6 CD8+ T лимфоциты распознают молекулу MicA на опухолевых клетках с помощью рецептора NKG2D 124
4.7 CD3+CD8+-лимфоциты выделяют цитотоксический Tag7-Hsp70 комплекс 133
4.8 Введение цитотоксического комплекса Tag7-Hsp70 мышам с трансплантированными опухолями тормозит рост опухоли 139
4.9 Механизмы цитотоксической активности Tag7-Hsp70 комплекса. 142
4.10 Комплекс Tag7-Hsp70 взаимодействует с TNFR1 147
4.11 Tag7 взаимодействует с TNFR1 и блокирует цитотоксические эффекты комплекса Tag7-Hsp70 и TNF- 153
4.12 Пептид 17.1 белка Tag7 взаимодействует с TNFR1 157
4.13 Механизмы некроптоза под действием Tag7-Hsp70 комплекса 165
4.14 HspBP1 является регулятором активности Tag7-Hsp70 комплекса 171
4.15 HspBP1 секретируется клетками CSML-0 в комплексе с Tag7 180
4.16 HspBP1 связан с Tag7 в сыворотке человека 182
4.16 Tag7-Mts1 комплекс выделяется моноцитами, нейтрофилами и Т лимфоцитами и способен вызывать направленную миграцию NK клеток и субпопуляций Т лимфоцитов 184
4.17 Tag7 активирует лимфоциты человека, приводя к активации моноцитов и последующему увеличению экспрессии цитокинов IL-1b, IL-6, и TNF- 190
5. Заключение 194
5.1 Противоопухолевая активность ЛАК клеток 195
5.2 Tag7-Hsp70 комплекс через TNFR1 рецептор вызывает апоптоз и некроптоз в опухолевых клетках. 196
5.3 Tag7-Mts1 комплекс вызывает направленное движение NK клеток и Т-лимфоцитов 198
5.4 Tag7 взаимодействует с TREM-1 рецептором на моноцитах и индуцирует появление таких же цитотоксических для опухолей субпопуляций лимфоцитов, как инкубация с цитокином IL-2 199
Выводы 200
Список литературы 201
