Введение
Глава 1.
Обзор литературы 11
1.1. Принципы взаимодействия опухоли и иммунной системы 11
1.2. Противоопухолевое звено иммунитета
1.2.1. Цитотоксические Т-лимфоциты 16
1.2.2. Натуральные киллеры 18
1.2.3. НКТ-клетки 20
1.2.4. Лимфокин-активированные клетки 21
1.2.5. Дендритные клетки 22
1.3. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований 23
1.3.1. Интерлейкин-2 23
1.3.2. Интерлейкин-4 25
1.3.3. Интерлейкин-6 1.4. Провоспалительные факторы при опухолевом процессе 27
1.5. Фармакологические подходы в терапии рака
1.5.1. Препараты растительного происхождения 31
1.5.2. Таргетные препараты 32
1.5.3. Рекомбинантные интерлейкины 33
1.5.4. Пассивная специфическая иммунотерапия 34
1.5.5. Иммуномодуляторы, полученные методом синтеза 36
1.6. Фармакология синтетических производных 3-ОП и 5-ОПМ 36
1.6.1. Антигипоксическая/антиоксидантная активность 37
1.6.2. Противоопухолевая активность 38
Глава 2. 40
Материалы и методы исследования 40
2.1. Экспериментальные животные 40
2.2. Опухолевые клеточные линии и штаммы 40
2.3. Исследуемые агенты 41
2.4. Препараты для верификации используемых моделей 41
2.5. Материалы 42
2.6. Иммунофармакологические методы
2.6.1. Исследование гуморального иммунного ответа в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) на тимусзависимый антиген (эритроциты барана (ЭБ)) 44
2.6.2. Исследование клеточного иммунного ответа в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) 44
2.6.3. Оценка фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов 45
2.6.4. Оценка генерации активных форм кислорода (АФК) методом люминол-зависимой клеточной хемилюминесценции
2.6.5. Исследование процентного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и натуральных киллеров (НК-клетки) крови и иммунокомпетентных органов мышей C57BL/6 47
2.7. Методы исследования противовоспалительной активности соединений 48
2.7.1. Реакция воспаления на конканавалин А 48
2.7.2. Острый экссудативный отек на каррагенан у крыс 48
2.8. Методы оценки противоопухолевой активности 49
2.8.1. Модель злокачественной перевиваемой опухоли in vivo 49
2.8.2. Оценка противоопухолевой активности СНК-411 в модели перевиваемой карциномы легкого Lewis 51
2.8.3. Оценка противометастатических свойств СНК-411 в модели перевиваемой карциномы легкого Lewis 51
2.8.4. Мультиплексное исследование цитокинов в сыворотке крови у животных-опухоленосителей методом проточной цитометрии 54
2.8.5. Исследование влияния СНК-411 на рост карциномы легкого Lewis и параметры поведения у мышей-опухоленосителей в условиях зоосоциального конфликта 55
2.8.6. Оценка прямого цитотоксического эффекта СНК-411 in vitro в отношении клеток линии К-562 56
2.8.7. Исследование функциональной/цитотоксической активности мононуклеаров периферической крови (МПК) человека in vitro 58
2.9. Статистическая обработка результатов 59
ГЛАВА 3. 60
Результаты исследования 60
3.1. Оценка иммунофармакологических свойств производных ряда 3-окиспиридина и 5 оксипиримидина 60
3.1.1. Исследование гуморального иммунного ответа в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) на тимусзависимый антиген (эритроциты барана (ЭБ)) 60
3.1.2. Исследование клеточного иммунного ответа в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) 62
3.1.3. Оценка противовоспалительных свойств оригинальных производных 3-ОП и 5-ОПМ в реакции воспаления на конканавалин А при внутрибрюшинном введении 62
3.1.4. Оценка противовоспалительных свойств соединения СНК-411 в реакции воспаления на конканавалин А при пероральном введении 63
3.1.5. Острый экссудативный отек на каррагенан у крыс 64
3.1.6. Оценка фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов 65
3.1.7. Оценка генерации активных форм кислорода (АФК) методом люминол-зависимой клеточной хемилюминесценции 65
3.2. Оценка противоопухолевой и противометастатической активностей 68
3.2.1. Оценка противоопухолевой активности СНК-411 на модели перевиваемой опухоли in vivo 68
3.2.2. Мультиплексное исследование цитокинов в сыворотке крови у животных-опухоленосителей методом проточной цитометрии 72
3.2.3. Исследование противометастатических свойств соединения СНК-411 у мышей с LLC 3.2.5. Исследование влияния СНК-411 на рост LLC и параметры поведения у мышей-опухоленосителей в условиях зоосоциального конфликта 83
3.2.6. Оценка прямого цитотоксического эффекта СНК-411 in vitro в отношении клеток линии К-562 85
3.2.5. Исследование функциональной активности МПК человека (НК-клеток) in vitro 88
Обсуждение результатов 90
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список сокращений 109
Список литературы 113
