Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Характеристика лекарственных препаратов перорального применения с модифицированным высвобождением 15
1.2. Таблетки на основе резервуарных систем 17
1.3. Таблетки на основе матриц 19
1.3.1 Таблетки на основе гидрофильных и гидрофобных матриц 22
1.3.2. Матрицеобразующие и вспомогательные вещества, используемые при получении таблеток 23
1.4. Способы получения таблеток с матричной структурой и определенными биофармацевтическими характеристиками 28
1.5. Технологические аспекты получения таблеток с матричной структурой 32
1.6. Анализ ЛП группы ингибиторов фибринолиза и неселективных альфа-адреноблокаторов 1.6.1. Характеристика современных ингибиторов фибринолиза 35
1.6.2. Характеристика современных альфа-адреноблокаторов неселективного действия 38 Выводы к главе 1 41
Экспериментальная часть 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Материалы исследования 43
2.1.1. Фармацевтические субстанции 43
2.1.2. Вспомогательные вещества 45
2.2. Методы 50
2.2.1. Изучение физико-химических и технологических свойств
фармацевтических субстанций 50
2.2.1.1. Исследование зависимости растворимости фармацевтических субстанций от рН 50
2.2.1.2. Количественное определение концентрации фармацевтических субстанций в растворе с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии 52
2.2.1.3. Изучение фракционного состава и морфологии порошков фармацевтических субстанций
2.2.1.3.1. Метод оптической микроскопии 53
2.2.1.3.2. Метод сканирующей электронной микроскопии
2.2.2. Получение гранулятов 54
2.2.2.1. Получение гранулятов с помощью сухой грануляции 54
2.2.2.2. Получение гранулятов с помощью влажной грануляции 54
2.2.3. Опеределение физико-химических и технологических свойств фармацевтических субстанций и гранулятов 55
2.2.3.1. Определение сыпучести и угла естественного откоса 56
2.2.3.2. Определение насыпной плотности 56
2.2.3.3. Определение фракционного состава 57
2.2.3.4. Определение остаточной влажности 57
2.2.3.5. Определение содержания фармацевтических субстанций в гранулятах, таблетках с помощью спектрофотометрии 57
2.3. Получение модельных образцов таблеток 59
2.3.1. Таблетирование 59
2.3.2. Нанесение кишечнорастворимой оболочки на таблетки амбена 59
2.4. Изучение физико-химических и технологических свойств таблеток 60
2.4.1. Определение средней массы таблеток 60
2.4.2. Определение прочности таблеток 60
2.4.3. Распадаемость таблеток 60
2.4.4. Изучение высвобождения фармацевтических субстанций из таблеток 61
2.4.5. Изучение плавучести таблеток 64
2.4.6. Изучение структуры матриц разработанных таблеток с помощью магнитно-резонансной томографии 64
2.4.7. Определение содержания примесей в таблетках 65
2.4.8. Определение сроков годности разработанных твердых лекарственных форм 67
2.5.Статистические методы анализа 69
Результаты и обсуждение 70
Глава 3. Изучение физико-химических свойств фармацевтических субстанций амбена и пророксана 70
3.1. Изучение растворимости фармацевтической субстанции амбена при различных рН 70
3.2. Изучение растворимости фармацевтической субстанции пророксана при различных рН 74 3.2.1. Изучение стабильности пророксана в водных средах с различным рН Выводы к главе 3 84
Глава 4. Разработка состава, технологии получения и исследование таблеток с пролонгированным высвобождением амбена 86
4.1. Разработка таблеток амбена с пролонгированным высвобождением на основе гидрофобной матрицы 86
4.1.1 Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток амбена с пролонгированным высвобождением 86
4.1.1.1. Изучение влияния содержания матрицеобразователя на высвобождение амбена 86
4.1.1.2. Изучение влияния порообразователей и усилия прессования при получении таблеток на высвобождение амбена 90
4.2. Разработка технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением амбена 93
4.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанции амбена 93
4.2.2. Получение таблеток амбена с предварительной грануляцией
4.2.2.1. Получение таблеток с предварительной сухой грануляцией 96
4.2.2.2. Получение таблеток с предварительной влажной грануляцией 99
4.2.3. Изучение влияния способа грануляции на физико-химические и технологические свойства таблеток амбена 102
4.2.3.1. Изучение влияния способа грануляции на прочность таблеток 102
4.2.3.2. Изучение влияния способа грануляции на высвобождение амбена из таблеток 103
4.3. Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия на таблетки амбена 107
4.3.1. Определение показателей качества таблеток-ядер 107
4.3.2. Разработка технологии нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядра 108
4.3.3. Изучение влияния кишечнорастворимой оболочки на процесс высвобождения амбена из таблеток 1 4.4. Изучение набухания таблеток с пролонгированным высвобождением амбена 111
4.5. Технологическая схема получения таблеток амбена пролонгированного действия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 113
4.6. Оценка качества таблеток амбена с пролонгированным высвобождением 118
4.6.1. Разработка аналитической методики количественного определения амбена в таблетках с пролонгированным высвобождением 118
4.6.2. Количественное определение примесей в таблетках с пролонгированным высвобождением амбена 126
4.6.3. Исследование стабильности таблеток с пролонгированным высвобождением амбена в процессе хранения 129
Выводы к главе 4 135
Глава 5. Разработка состава, технологии получения и исследование плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана 136
5.1. Разработка состава таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана на основе гидрофильной матрицы 136
5.1.1. Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением 136
5.1.1.1. Изучение влияния доли матрицеобразователя и наполнителей на высвобождение пророксана из таблеток 137
5.1.1.2. Изучение влияния газообразующих агентов на высвобождение пророксана из таблеток 140
5.2. Разработка технологии получения плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана 142
5.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанции пророксана 142
5.2.2. Получение таблеток пророксана с предварительной грануляцией 144
5.2.2.1. Получение таблеток пророксана с предварительной влажной грануляцией ФС 145
5.2.3. Изучение высвобождения пророксана из таблеток, полученных при проведении влажной грануляции ФС 149
5.2.4. Изучение плавучести таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением 150
5.3. Оптимизация плавучести таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением 152
5.3.1. Получение плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана с помощью раздельной грануляции ФС и газообразующих агентов 152
5.3.2. Изучение плавучести таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана, изготовленных из гранул ФС и газообразующих агентов 154
5.3.3. Получение плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана с помощью совместной грануляции ФС и газообразующих агентов 156
5.3.4. Изучение плавучести таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана, изготовленных из гранул, полученных совместным способом 158
5.3.5. Изучение набухания плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана 159
5.3.6. Изучение влияния способа введения газообразующих агентов на кинетику высвобождения пророксана 160
5.3.7. Подбор условий прессования плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением
5.4. Технологическая схема получения плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением 163
5.5. Оценка качества плавающих таблеток пророксана с пролонгированным высвобождением 1 5.5.1. Определение показателей качества таблеток пророксана 168
5.5.2. Разработка аналитической методики количественного определения пророксана в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождением 169
5.5.3. Разработка аналитической методики количественного определения примесей в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождением пророксана 176
5.5.4. Изучение стабильности плавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана 181
Выводы к главе 5 185
Общие выводы 187
Список литературы
