Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Клинико-экспериментальная фармакокинетика пептидных препаратов 13
1.1 Биологические факторы, влияющие на фармакокинетику пероральных
пептидных препаратов 13
1.1.1 Энзиматический барьер 14
1.1.2 «Эффлюкс»-транспортные системы
1.1.2.1 P-гликопротеин 18
1.1.2.2 Белок множественной лекарственной устойчивости 19
1.1.2.3 Пептидная транспортная система-6 20
1.1.3 Системы прямого транспорта пептидов 20
1.1.3.1 PepT1 и PepT2 21
1.1.4 Кишечный метаболизм пептидов и пептидомиметиков 23
1.2 Межвидовые различия в фармакокинетике лекарственных препаратов 24
1.2.1 Особенности всасывания лекарственных веществ у животных и человека...26
1.2.2 Особенности распределения лекарственных веществ у животных и человека 28
1.2.3 Особенности метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ у животных и человека 32
1.2.4 Особенности экскреции фармакологических препаратов у животных и человека 38
1.2.5 Выбор оптимальной фармакокинетической модели для межвидового переноса фармакокинетических параметров с животных на человека 40
1.3 Преимущества препаратов на основе коротких пептидов 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Материалы 44
2.1.1 Объекты исследования 44
2.1.2 Химические реактивы 45
2.1.3 Средства измерений 45
2.1.4 Вспомогательные устройства 46
2.1.5 Приготовление растворов и буферов 46
2.2 Экспериментальные животные 47
2.2.1 Крысы 47
2.2.2 Кролики
2.3 Отбор здоровых добровольцев 48
2.4 Методы 50
2.4.1 Способы отбора образцов плазмы крови 50
2.4.1.1 Способы отбора образцов плазмы крови у кроликов 50
2.4.1.2 Способы отбора образцов плазмы крови у добровольцев 50
2.4.2 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови...51
2.4.2.1 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови кроликов 51
2.4.2.2 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови добровольцев 52
2.5 Количественное определение дилепта и его возможных метаболитов 52
2.5.1 Количественное определение дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови кроликов 52
2.5.1.1 Параметры УБЖХ-МС анализа дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови кроликов 52
2.5.1.1.1 Определение градуировочных зависимостей 54
2.5.1.1.2 Процент извлечения дилепта, М-1 и М-2 из плазмы крови 59
2.5.2 Количественное определение дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови добровольцев 59
2.5.2.1 Параметры ВЭЖХ-МС анализа дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови добровольцев 59
2.5.2.1.1 Определение градуировочных зависимостей 60
2.5.2.1.2 Процент извлечения дилепта из плазмы крови добровольцев 69
2.6 Расчет основных фармакокинетических параметров дилепта и его метаболитов 70
2.7 Статистическая обработка полученных результатов 71
Глава 3. Результаты исследования 72
3.1 Доклиническая фармакокинетика дилепта и его метаболитов 72
3.1.1 Фармакокинетика дилепта и его метаболитов у крыс 72
3.1.2 Фармакокинетика дилепта и его метаболитов у кроликов 75
3.1.3 Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции дилепта
3.2 Клиническая фармакокинетика дилепта и его метаболитов 82
3.3 Особенности биотрансформации и фармакокинетики дилепта у животных и человека 89
3.4 Межвидовая экстраполяции фармакокинетических параметров дилепта 97
Общее заключение 106
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Список сокращений
