Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 17
1.1. Генетическое картирование генов болезней человека 17
1.1.1. Современные подходы к генетическому картированию генов наследственных болезней человека 18
1.1.2. Генетическое картирование генов наследственных болезней в изолированных популяциях 26
1.2. Современные представления о болезнях, вызванных динамическими мутациями 31
1.2.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия 37
1.2.2. Аутосомно-рецессивная атаксия Фридрейха 48
1.2.3. Х-сцепленная спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди 55
1.3. Молекулярные основы заболеваний с низкорослостью 59
1.3.1. Классификация заболеваний с низкорослостью 60
1.3.2. Синдромы с задержкой роста при пропорциональном телосложении 70
1.3.3. Клинические особенности синдрома 3-М 79
1.3.4. Диагностика заболеваний с низким ростом 94
1.4. Этногенез и генетическое разнообразие якутского этноса 96
1.4.1. Этноисторические сведения о якутах 98
1.4.2. Наследственные болезни в якутской популяции 104
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 113
2.1. Клинико-генеалогическая характеристика больных и их родственников из обследованных семей 115
2.2. Молекулярно-генетические и другие методы анализа материала 118
2.2.1. Молекулярно-генетический анализ 118
2.2.2. Гистологическое исследование 130
2.3. Анализ генетического сцепления и методы статистического анализа результатов исследования 131
ГЛАВА 3. Структура и частота наследственной патологии в республике Саха (Якутия) 133
ГЛАВА 4. Клинико-генеалогический и молекулярно генетический анализ болезней, вызванных динамическими мутациями 141
4.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия в Республике Саха (Якутия) 141
4.1.1. Распространенность окулофарингеальной миодистрофии 141
4.1.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с окулофарингеальной миодистрофией 147
4.1.3. Молекулярно-генетический анализ окулофарингеальной миодистрофии 158
4.1.3.1 .Поиск мутации в гене PABPN1 158
4.1.3.2.Анализ гаплотипов по данным STR-локусов 165
4.1.3.3.Прямая ДНК-диагностика окулофарингеальной миодистрофии 171
4.1.3.4.Алгоритм диагностики окулофарингеальной миодистрофии в Республике Саха (Якутия) 172
4.1.4. Резюме 173
4.2. Аутосомно-рецессивная атаксия Фридрейха в Республике Саха (Якутия) 177
4.2.1. Распространенность атаксии Фридрейха 177
4.2.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с атаксией Фридрейха 179
4.2.3. Молекулярно-генетический анализ атаксии Фридрейха 181
4.2.4. Алгоритм диагностики атаксии Фридрейха в Республике Саха (Якутия) 184
4.2.5. Резюме 186
4.3. Х-сцепленная спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди в Республике Саха (Якутия) 187
4.3.1. Распространенность спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди 187
4.3.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных со спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди 190
4.3.3. Молекулярно-генетический анализ спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди 194 4.3.3.1 .Поиск мутации в гене AR 194
4.3.3.2.Быстрая ДНК-диагностика спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди 198
4.3.4. Алгоритм диагностики спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди в Республике Саха (Якутия) 199
4.3.5. Резюме 201
ГЛАВА 5. Клинико-генеалогический и молекулярно-генетический анализ наследственных заболеваний, характеризующихся низким ростом 203
5.1. Якутский синдром низкорослости в Республике Саха (Якутия) 205
5.1.1. Распространенность якутского синдрома низкорослости 205
5.1.2. Клинико-генеалогическая характеристика больных с якутским синдромом низкорослости 213
5.1.3. Молекулярно-генетический анализ якутского синдрома низкорослости 227
5.1.3.1.Молекулярно-генетический анализ сцепления с генетическими локусами, ответственными за развитие низкорослости 227
5.1.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена 230
5.1.3.3.Идентификация мутации в гене CUL7 241
5.1.3.4.Быстрая идентификация мутации 4582insT в гене CUL7 у якутов 248
5.1.3.5.Популяционные исследования частоты мутации 4582insT в гене CUL7 в популяциях Республики Саха (Якутия) и Сибири 250
5.1.3.6.Анализ возраста мутации 4582insT в гене CUL7 в якутской популяции 251
5.1.4. Гистологическое исследование тканей плаценты и легких плодов с якутским синдромом низкорослости или 3-М синдромом 252
5.1.5. Алгоритм диагностики якутского синдрома низкорослости в Республике Саха (Якутия) 254
5.1.6. Пренатальная диагностика якутского синдрома низкорослости или 3-М синдрома в якутской популяции 255
5.1.7. Резюме 260
5.2. Синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике Саха(Якутия) 265
5.2.1. Распространенность синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов 265
5.2.2. Клинико-генеалогический анализ больных с синдромом низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов 267
5.2.3. Молекулярно-генетический анализ синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов 297
5.2.3.1.Молекулярно-генетический анализ сцепления с генетическими локусами, ответственными за развитие низкорослости 297
5.2.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена 300
5.2.3.3.Поиск гена и идентификация мутации в генах DDX1 и NAG 306
5.2.3.4.Быстрая идентификация мутации G5741—»А в гене NA G у якутов 316
5.2.3.5.Анализ возраста миссенс-мутации G5741— А в гене NAG в якутской популяции 317
5.2.4. Иммуногистохимическое исследование на NA G 318
5.2.5. Алгоритм диагностики синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике Саха (Якутия) 319
5.2.6. Резюме 320
ГЛАВА 6. Общее заключение 326
Выводы 336
Практические рекомендации 339
Список использованной литературы
