Введение
1. Обзор литературы 20
1.1. Протеинкиназы 20
1.1.1. Биология протеинкиназ 20
1.1.2. Особенности протеинкиназ как терапевтических мишеней 23
1.1.3. Основные типы ингибиторов протеинкиназ 28
1.2. Методы компьютерной оценки взаимодействия химических соединений с белками-мишенями, включая протеинкиназы 34
1.2.1. Роль компьютерных методов в разработке лекарственных препаратов 34
1.2.2. Основные категории методов компьютерной оценки взаимодействия химических соединений с белками-мишенями 36
1.2.3. Примеры компьютерной оценки взаимодействия химических соединений с киномом 39
2. Материалы и методы 44
2.1. Краткое описание инструментов, использованных для достижения цели исследования 44
2.1.1. Компьютерная программа PASS 44
2.1.2. База данных ChEMBL 45
2.1.3. СУБД MySQL 46
2.1.4. Языки программирования и библиотеки для научных вычислений 46
2.1.5. Критерии оценки качества прогноза 47
2.2. Протокол извлечения данных из ChEMBL, их фильтрация и гармонизация для формирования различных типов обучающих выборок из надежных данных 51
2.2.1. Фильтрация и стандартизация структур химических соединений 51
2.2.2. Фильтрация и стандартизация данных о биологических активностях 51
2.2.3. Различные стратегии формирования обучающих выборок 55
2.3. Валидация компьютерной оценки взаимодействия низкомолекулярных органических соединений с протеинкиназами 57
2.3.1. Оценка качества классификаторов, обученных на различных типах выборок, основанная на стратифицированной пятикратной кросс-валидации 58
2.3.2. Оценка качества классификаторов, обученных на различных типах выборок в ходе проспективной валидации 60
2.3.3. Расчет критериев качества классификаторов 60
2.3.4. Сравнение результатов прогноза классификаторов, обученных на разных типах выборок 63
2.4. Быстрый поиск химических соединений из ChEMBL по сходству профилей ингибирования киназ 63
3. Результаты и обсуждение 67
3.1. Анализ имеющихся в свободно доступной базе данных ChEMBL сведений о химических соединениях, протестированных на взаимодействие с протеинкиназами 67
3.2. PASS Targets 69
3.2.1. Разработка и валидация PASS Target 69
3.2.2. Применение программы PASS Targets для компьютерной оценки взаимодействия низкомолекулярных органических соединений с киномом человека при решении практических задач 72
3.2.2.1. Применение PASS Targets для виртуального скрининга веществ, обладающих заданным спектром активности 72
3.2.2.2. Применение PASS Targets для поиска белков-мишеней, взаимодействие с которыми может индуцировать вентрикулярную тахиаритмию 73
3.3. Сравнение различных подходов к обучению программы PASS для проведения компьютерной оценки взаимодействия низкомолекулярных органических соединений с киномом человека 74
3.3.1. Анализ обучающих выборок, сформированных для сравнения различных стратегий обучения 74
3.3.2. Валидация и сравнение качества классификаторов, построенных на различных типах обучающих выборок 81
3.3.3. Влияние несбалансированности тестовой выборки на критерии оценки качества классификации 82
3.3.4. Сравнение качества классификаций, полученных с использованием различных типов обучающих выборок при стратифицированной пятикратной кросс-валидации и проспективной валидации 83
3.3.5. Область применимости классификаторов, построенных на различных типах выборок 86
3.3.5. Сравнение степеней обогащения, достигнутых с использованием классификаторов, построенных на различных типах выборок 88
3.3.6. Возможное объяснение результатов сравнения качества классификаторов, построенных на различных типах выборок 92
3.3.7. Обсуждение результатов сравнения качества классификаторов 96
3.4. Веб-приложение для компьютерной оценки взаимодействия химических соединений с киномом человека 97
4. Заключение 103
5. Выводы 109
6. Список литературы 111
7. Список иллюстративного материала 125
8. Приложения 130
