Введение
1. Введение 7
1.1. Актуальность проблемы 7
1.2. Научная новизна и практическая значимость 10
1.3. Апробация работы 10
1.4. Основные положения, выносимые на защиту 12
2. Обзор литературы 13
2.1. Моноаминоксидаза 13
2.1.1. Физиология МАО 15
2.1.1.1. Распределение в клетках и тканях 15
2.1.1.2. Функции МАО 15
2.1.1.3. Регуляция 18
2.1.2. Биохимия МАО 21
2.1.2.1. Субстраты 21
2.1.2.2. Механизмы и кинетика реакций, катализируемые МАО 22
2.1.3. Молекулярная биология МАО 28
2.1.3.1. Генная структура и локализация 28
2.1.3.2. Функциональные участки 31
2.1.3.2.1. Динуклеотид-связывающая область 33
2.1.3.2.2. Первый дополнительный участок связывания ФАД 36
2.1.3.2.3. Второй дополнительный ФАД-связывающий участок 39
2.1.3.2.4. Активные центры МАО А и Б 42
2.1.3.2.5. Другие функционально важные аминокислотные остатки 46
2.1.3.2.6. Мембранный якорь 46
2.1.3.3. Пространственная структура МАО Б 51
2.1.3.4. Пространственная структура МАО А 62
2.1.4. Медицинская химия МАО (ингибиторы) 65
2.2. Методы компьютерного конструирования лекарств. Общие положения 75
2.2.1. Прямые методы компьютерного конструирования лекарств . 79
2.2.1.1. Скрининг баз данных низкомолекулярных соединений 80
2.2.1.2. Конструирование новых лигандов молекулярно-графическими методами 82
2.2.2. Непрямые методы конструирования лекарств 83
2.2.3. Взаимосвязь разных подходов и их связь с экспериментом . 89
2.2.4. Компьютерное моделирование МАО и ее ингибиторов 92
2.3. Заключение 94
3. Объекты и методы 96
3.1. Объекты 96
3.2. Методы 98
4. CLASS Результаты CLASS 103
4.1. Построение 3D-QSAR и CoMFA моделей активных центров МАО А и Б 105
4.1.1. 3D-QSAR и CoMFA модели производных индола и изатина . 106
4.1.2. 3D-QSAR и CoMFA анализ производных пиразинокарбазола 116
4.1.3. 3D-QSAR и CoMFA модели производных карбобензоксиэтиламина (КЭА), анилида Р-аланина (АА) и карбобензоксиэтилдиамина (КЭДА) 133
4.2. Моделирование полости активного центра фермента 142
4.2.1. Разработка подхода по моделированию полости активного центра фермента с неизвестной пространственной структурой . 142
4.2.2. Построение слепков МАО 148
4.2.2.1. Построение слепка активного центра МАО А 148
4.2.2.2. Построение слепка активного центра МАО Б 155
4.2.2.3. Сопоставление слепка активного центра МАО Б с пространственной структурой фермента 160
4.2.2.4. Сопоставление слепка активного центра МАО А с пространственной структурой фермента 168
4.2.2.5. Оценка эффективности совместного использования моделей слепка активного центра и 3D-QSAR с CoMFA моделей 171
4.2.2.6. Апробация подхода по поиску ингибиторов в молекулярных базах данных методом докинга в слепок 173
4.3. Компьютерное моделирование и поиск новых ингибиторов МАО 179
4.3.1. Поиск потенциальных ингибиторов МАО А методом молекулярного докинга в базе данных низкомолекулярных веществ 179
4.3.2. Поиск ингибиторов МАО Б в молекулярной базе данных 186
4.3.3. Поиск неселективных ингибиторов МАО 189
5. Обсуждение 201
6. Выводы 224
7. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации . 226
8. Список литературы 232
