ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................ 5
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ДИЗАЙН И ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПАВ И ЛИПИДОВ........................ 11
1.1. Супрамолекулярные системы на основе амфифильных молекул ............................ 12
1.1.1. Стратегические подходы в синтезе новых ПАВ.................................................. 13
1.1.2. Факторы, влияющие на агрегационную и функциональную активность ПАВ 17
1.1.3. Особенности самоорганизации и функциональной активности фосфониевых
ПАВ .................................................................................................................................... 21
1.1.4. Агрегация дикатионных геминальных ПАВ. Влияние длины алкильных
радикалов и спейсерного фрагмента............................................................................... 24
1.2. Липидные формулировки как перспективные системы доставки лекарств............ 27
1.2.1. Физико-химические свойства липосом, определяющие их эффективность..... 29
1.2.2. Функционализация липосом различными лигандами для решения задач
биомедицинского профиля............................................................................................... 36
1.2.3. Потенциал амфифильных молекул в области модификации свойств липосом 40
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................... 46
2.1. Исходные вещества и реагенты ................................................................................... 46
2.2. Приготовление мицеллярных растворов и липидных систем .................................. 51
2.3. Методы исследования ................................................................................................... 52
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. НАНОНОСИТЕЛИ С
ИНТЕГРИРОВАННЫМИ В СОСТАВ КАТИОННЫМИ И НЕИОННЫМИ ПАВ ДЛЯ
ПРЕОДОЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ............................................................. 63
3.1. Смешанные мицеллярные системы на основе катионного ПАВ
гексадецилтрифенилфосфоний бромида и неионного ПАВ Бридж®35......................... 65
3.1.1. Пороги агрегации и термодинамические параметры адсорбции и
мицеллообразования смешанных систем ....................................................................... 65
3
3.1.2. Солюбилизационная активность и гидродинамический диаметр смешанных
мицелл ................................................................................................................................ 72
3.2. Агрегационные, солюбилизационные и антимикробные свойства дикатионных
геминальных ПАВ с карбаматными фрагментами ........................................................... 77
3.2.1. Пороги агрегации и термодинамические параметры адсорбции и
мицеллообразования карбаматсодержащих геминальных ПАВ.................................. 77
3.2.2. Солюбилизация гидрофобных веществ геминальными карбаматсодержащими
ПАВ .................................................................................................................................... 81
3.2.3. Антимикробная активность и встраивание карбаматсодержащих геминальных
ПАВ в липидный бислой.................................................................................................. 84
3.3. Получение трансферсом для доставки фунгицида карбоксина и оксима 2-PAM .. 88
3.3.1. Приготовление и оптимизация состава трансферсом. Загрузка фунгицида
карбоксина ......................................................................................................................... 89
3.3.2. Загрузка пралидоксима хлорида в трансферсомы. Оценка физико-химических
свойств и биологической активности ............................................................................. 97
3.4. Липосомы, нековалентно модифицированные фосфониевыми ПАВ, для терапии
онкологических и нейродегенеративных заболеваний .................................................. 103
3.4.1. Липосомы, нековалентно модифицированные ПАВ с трифенилфосфониевой
головной группой, для терапии онкологических заболеваний .................................. 104
3.4.1.1. Приготовление и характеристика модифицированных фосфониевыми ПАВ
липосом. Загрузка доксорубицина гидрохлорида и ротенона ................................ 104
3.4.1.2. Определение цитотоксичности и степени колокализации липосом с
митохондриями опухолевых клеток .......................................................................... 115
3.4.2. Липосомы, нековалентно модифицированные фосфониевыми ПАВ, для
интраназальной терапии трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера ... 120
3.4.2.1. Приготовление и характеристика модифицированных фосфониевыми ПАВ
липосом. Загрузка α-токоферола и донепезила гидрохлорида ............................... 121
3.4.2.2. Определение способности липосом колокализоваться с митохондриями и
замедлять развитие болезни Альцгеймера у трансгенных мышей......................... 125
4
3.5. Нековалентная модификация липосом дикатионными карбаматсодержащими ПАВ
для интраназальной терапии трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера 130
3.5.1. Получение и оптимизация состава липосом. Загрузка α-токоферола и
донепезила гидрохлорида............................................................................................... 131
3.5.2. Определение способности модифицированных липосом замедлять развитие
болезни Альцгеймера у трансгенных мышей .............................................................. 135
ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................... 138
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................... 140
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ......................................... 173
ПРИЛОЖЕНИЕ...................................................................................................................... 175
