Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 8
1.1 Современные представления о системе свертывания крови 8
1.1.1 Структура и функционирование системы гемостаза человека 8
1.1.2 Тромбоцитарпое звено гемостаза. 8
1.1.3 Плазменное звено гемостаза 10
1.1.4 Роль сосудистой стенки в гемостазе 15
1.2 Экспериментальные модели свертывания крови 16
1.3 Математические модели свертывания крови 21
1.3.1 Качественные и феноменологические модели 21
1.3.2 Количественные и механизмениые .модели 23
1.3.3 Учет диффузии и кровотока в моделях свертывания 28
1.4 Постановка задачи 30
ГЛАВА 2. Методы 31
2.1 Подходы, использованные для описания ферментативных реакций 31
2.1.1 Общая структура модели 31
2.1.2 Кинетика многосубстратных реакций с избытком фермента над субстратом.. 31
2.1.3 Математическое описание взаимодействия факторов свертывания с мембранами тромбоцитов 32
2.1.4 Вывод граничных условий для факторов, взаимодействующих с поверхностью ... 33
2.2 Численный метод и его программная реализация 34
2.3 Расчет коэффициентов корреляции и контроля 36
2.5 Экспериментальные методы и материалы исследования 37
2.5.1 Материалы 37
2.5.2 Эксперименты по связыванию факторов свертывания с фосфолипидными везикулами 38
2.5.3 Эксперименты по активации фактора X. 39
ГЛАВА 3. Построение модели 40
3.1 Построение моделей отдельных реакций системы свертывания 40
3.1.1 Ингибирование внешней теназы ингибитором пути тканевого фактора 40
3.1.2 Активация фактора Xвнутренней теназой 45
3.2 Построение математической модели системы свертывания крови 46
3.2.1 Допущения и условия применимости гомогенной модели 46
3.2.2 Допущения и условия применимости простра)іственной модели 48
3.2.3 Построение модели и сравнение с экспериментом 49
ГЛАВА 4. Экспериментальное исследование механизма действия внутренней теназы 51
4.1 Связывание факторов VIII, VIIIA, IX и X с фосфолипидными везикулами 51
4.2 Роль комплекса VIII-X в активации фактора X внутренней теназой 56
ГЛАВА 5. Исследование модели 62
5.1 Сравнительное исследование чувствительности генерации тромбина к изменениям в системе свертывания 62
5.2 Анализ пороговых свойств системы свертывания 66
5.3 Анализ механизма терапевтического действия препарата novoseven 68
5.4 Сравнительный анализ вкладов внутреннего и внешнего пути свертывания в пространственную динамику формирования фибринового сгустка 69
5.5 исследование эффекта тромбомодулина на остановку роста фибринового сгустка 72
Глава 6. Обсуждение результатов 74
выводы 83
Список литературы 85
Список сокращений и обозначений 98
Приложение 1. Математическая модель свертывания 99
