ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………... 5
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………… 14
1.1 Инсулин в центральной нервной системе…………………………………. 14
1.2 Инсулиновый рецептор в центральной нервной системе…………………
1.3 Активация инсулинового рецептора ………...………………….………….
17
20
1.4 Сигнальная система рецептора инсулина в мозге.………………………... 23
1.5 Биологические эффекты инсулина в мозге………………………………... 28
1.6 Окислительный сигнал инсулина………………………………………….. 29
1.7 Инсулиновая резистентность………………………………………………. 30
1.8 Инсулиновая резистентность и болезнь Альцгеймера…………………… 32
1.9 Инсулиновая резистентность и болезнь Паркинсона……………………..
1.10 Инсулиновая резистентность и черепно-мозговая травма……………….
1.11 Ишемический инсульт и постинсультная инсулиновая резистентность..
1.12 Связь инсулиновой резистентности и нейропластичности мозга………
1.13 Антидиабетические средства в лечении ишемического инсульта………
1.14 Выводы по главе 1………………………………………………………...
34
35
36
52
60
66
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ…………………………………………
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ МИТОХОНДРИЙ В ГЕНЕРАЦИИ
ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СИГНАЛА ИНСУЛИНА И РЕГУЛЯЦИИ
АКТИВНОСТИ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗ………………………….
70
83
3.1 Введение…………………………………………………………………….. 83
3.2 Роль митохондрий в генерации окислительного сигнала инсулина и
ингибировании протеинтирозинфосфатаз……………...……………………..
84
3.3 Влияние инсулина на скорость генерации Н2О2 митохондриями………..
3.4 Выводы по главе 3…………………………………………………………...
88
93
3
ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РЕГУЛЯЦИИ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ИНСУЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА В НЕЙРОНАХ..
4.1Фосфорилирование инсулинового рецептора в нейронах…………………
4.2 Роль митохондрий в генерации окислительного сигнала инсулина и
регуляции фосфорилирования инсулинового рецептора в нейронах………...
94
94
95
4.3 Кинетика окислительного сигнала инсулина в нейронах………………… 101
4.4 Сверхчувствительность фосфорилирования рецептора инсулина к
окислительному сигналу инсулина в нейронах………………………………..
4.5 Эффект деполяризации митохондрий на фосфорилирование
инсулинового рецептора в нейронах…………………………………………...
4.6 Регуляция чувствительности инсулинового рецептора в нейронах………
4.7 Возможные причины гипофосфорилирования инсулинового рецептора
в нейронах……………………………………………………………………….
4.8 Выводы по главе 4…………………………………………………………...
105
111
114
118
121
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ НСУЛИНОВОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ В НЕЙРОНАХ В УСЛОВИЯХ ГЛУТАМАТНОЙ
ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТИ …………………………………………………..
124
5.1 Введение…………………………………………………………………….. 124
5.2 Динамика [Ca2+]i и ΔΨm в нейронах коры мозга крыс ……………….......... 124
5.3 Эффект глутамата на фосфорилирование инсулинового рецептора в
нейронах коры мозга крыс……………………………………………………...
126
5.4 Выводы по главе 5…………………………………………………………... 130
ГЛАВА 6. СОЗДАНИЕ НЕЙРОНАЛЬНОГО ИНСУЛИН-СЕНСИТАЙЗЕРА
И ЕГО ИССЛЕДОВАНИЕ НА БИОМОДЕЛЯХ.................................................
131
6.1 Введение……………………………………………………………….......... 131
6.2 Дихолинсукцинат – общая информация……...……………………………. 133
6.3 Дихолинсукцинат – нейрональный инсулин-сенситайзер………………... 136
6.4 Исследование эффектов дихолинсукцината на модели глобальной
ишемии мозга у крыс методом 31Р ЯМР in vivo………………………………..
138
4
6.5 Исследование эффектов дихолинсукцината на модели церебральной
гипоперфузии у крыс методом 1Н ЯМР in vivo и в тестах когнитивной
функции………………………………………………………………………….
143
6.6 Исследование эффектов дихолинсукцината на модели нормального
старения у мышей методом 1Н ЯМР in vivo и в тестах когнитивной
функции………………………………………………………………………….
150
6.7 Исследование эффектов дихолинсукцината на модели токсичности β
амилоида 25-35 у крыс…………………………………………………………..
158
6.8 Выводы по главе 6…………………………………………………………...
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………
СОКРАЩЕНИЯ…………………………………………………………………
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………….
ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное). Акт о внедрении результатов
диссертационной работы Помыткина Игоря Анатольевича «Механизм
регуляции чувствительности инсулинового рецептора в нейронах»………...
ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное). Клиническое исследование I фазы
лекарственного препарата Дирекорд, действующее вещество
дихолинсукцинат, у здоровых добровольцев......................................................
164
165
169
174
221
222
ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное). Клиническое исследование II фазы
лекарственного препарата Дирекорд, действующее вещество
дихолинсукцинат, у пациентов с ишемическим инсультом в раннем
восстановительном периоде…………………………………………................
231
ПРИЛОЖЕНИЕ Г (справочное). Клиническое исследование III фазы
лекарственного препарата Дирекорд, действующее вещество
дихолинсукцинат, у пациентов с ишемическим инсультом в раннем
восстановительном периоде……………………………………………………
241
