Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1. Бронхиальная астма - мультифакторное заболевание. Генетические и фармакогенетические аспекты Б А 19
1.2. Фенотипы бронхиальной астмы тяжелого течения. Терапевтически резистентная Б А 24
1.3. Механизмы действия ГКС. Структура глюкокортикоидного рецептора 31
1.4. Молекулярные механизмы развития стероидорезистентности. Роль изоформ ГР в развитии стероидорезистентности 39
1.5. Ген глюкокортикоидного рецептора NR3С1 47
1.6. Структура и функции бета2-адренорецептора. Ген ADRB2 51
1.7. Ген множественной лекарственной устойчивости MDR1 59
1.8. Роль цитокинов в персистенции воспаления при Б А. Гены IL4 и IL13 66
ГЛАВА 2. Материалы и методы 73
2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц 73
2.1.1. Клиническая характеристика больных БА в зависимости от степени тяжести заболевания 73
2.1.2. Клиническая характеристика больных ТРБА и ТЧБА 82
2.1.3. Клиническая характеристика больных ИФА 90
2.2. Лабораторные и инструментальные методы 91
2.3. Молекулярно-генетические методы 92
2.3.1. Характеристика исследованных генетических вариантов 92
2.3.2. Выделение геномной ДНК из крови пациентов 94
2.3.3. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ 94
2.3.4. Выделение общей РНК из крови пациентов 103
2.3.5. Реакция обратной транскрипции и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени 104
2.4. Статистическая обработка результатов исследования 107
ГЛАВА 3. Результаты проведенных исследований 108
3.1. Распределение аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; ArgBOGln гена IL13; N363S, R23K, Ile559Asn, Val729Ile и Ile747Met гена NR3 Сів обследованных группах 108
3.1.1. Распределение аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; ArgBOGln гена IL13; N363S, R23K, Ile559Asn, Val729Ile Hlle747MetreHaNR3Cl в группе контроля 108
3.1.2. Распределение аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; Argl30Gln гена IL13; N363S, R23K, Ile559Asn, Val729Ile и Ile747Met гена NR3C1 у больных БА в зависимости от степени тяжести заболевания по сравнению с группой контроля 113
3.1.3. Распределение аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; ArgBOGln гена IL13; N363S, R23K, Ile559Asn, Val729Ile и Ile747Met гена NR3C1 у больных ТРБА и ТЧБА по сравнению с группой контроля 121
3.1.4. Распределение аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1, -С589Т гена IL4 и ArgBOGln гена IL13 у больных ИФА по сравнению с группами Б А и контроля 128
3.2. Ассоциации аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; ArgBOGln гена ILB; N363S и R23K гена NR3C1, с фенотипами БА 134
3.2.1. Ассоциации аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; Argl30GIn гена IL13; N363S и R23K генаШЗСІ, со степенью тяжести БА 135
3.2.2. Ассоциации аллельных вариантов, обусловленных мутациями С3435Т гена MDR1; Glyl6Arg и Gln27Glu гена ADRB2; С-589Т гена IL4; ArgBOGln гена IL13; N363S и R23K гена NR3C1, с фенотипами больных ТРБА и ТЧБА 166
3.3. Экспрессия изоформ глюкокортикоидного рецептора у больных Б А в зависимости от степени тяжести заболевания 182
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 189
Выводы 225
Практические рекомендации 226
Список литературы 228
