Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Биологическая роль белков TIP49a и TIP49b 11
1.1.1. TIP49a и TIP49b - компоненты хроматин ремоделирующих комплексов 14
1.1.2. TIP49a и TIP49b участвуют в транскрипции 16
1.1.3. Участие TIP49a и TIP49b в сборке snoRNP и митозе 17
1.2. Биохимические исследования белков TIP49a и TIP49b 18
1.2.1. Исследования АТФазной активности TIP49a и TIP49b 18
1.2.2. Участие TIP49a/TIP49b в процессинге ДНК
1.3. Структура и свойства белков семейства TIP49 20
1.4. Исследования белков TIP49 методами численного моделирования 22
Глава 2. Динамика и механизмы взаимодействия гетерогексамерных кольцевых комплексов белков TIP49a/b с дн-ДНК 24
2.1. Методы исследования динамики ДНК в комплексе с гексамером TIP49 25
2.1.1. Моделирование молекулярной динамики с применением метода GPU PMEMD 28
2.2. Динамика фрагментов днДНК в гетерогексамерных комплексах TIP49 31
2.3. Динамика комплекса TIP49a/b – днДНК с АТФ в АТФ-связывающих центрах белка 38
2.4. Обсуждение результатов исследования структурных характеристик растяжения ДНК в гексамерном комплексе TIP49 41
Глава 3. Исследование динамики активной воды в АТФ-связывающих центрах гексамеров TIP49a/b 44
3.1. Методика исследования динамики активной воды в АТФ-связывающих белках семейства TIP49 44
3.2. Механизмы гидролиза АТФ в белках mkTIP49
3.2.1. Исследование конформационной подвижности мономеров mkTIP49 с помощью методов молекулярной динамики 47
3.2.2. Структурная организация АТФ-связывающего центра в мономерах mkTIP49 49
3.2.3. Конформационная подвижность АТФ-связывающих центров в гексамерах белков mkTIP49 52
3.2.4. Динамика литической воды внутри АТФ-связывающего центра гексамеров TIP49 3.3. Исследование динамики литической воды в АТФ-связывающих центрах гексамеров человеческого TIP49a/b в комплексе с днДНК различного состава 61
3.4. Результаты исследования динамики активной воды в АТФ-связывающих центрах гексамеров TIP49a/b 67
Глава 4. Исследование мотивов гидратации активных центров АТФаз и влияния структурной воды в активном центре на связывание лигандов 70
4.1. Научное обоснование проблемы 72
4.2. Программная реализация метода поиска структурной воды в активных центрах белков 4.2.1. Минимизация энергии методом Монте-Карло 76
4.2.2. Метод молекулярного докинга 77
4.3. Исследование воспроизводимости результатов разработанной процедуры поиска структурной воды 78
4.4. Создание репрезентативного набора пространственных структур АТФ-связывающих белков человека 82
4.4.1. Анализ структуры центров связывания АТФ в различных человеческих АТФ-связывающих белках и выявление уникальных структурных характеристик для каждого белка 84
4.5. Результаты исследования активных центров АТФ-связывающих белков человека разработанным методом поиска структурной воды 89
4.5.1. Исследование мотивов гидратации АТФ-связывающих центров 90
4.5.2. Исследование влияния присутствия структурной воды в активном центре на связывание лигандов 98
4.6. Заключение по результатам работы разработанного метода поиска структурной воды в активном центре 102
Основные результаты и выводы 104
Благодарности 105
Список сокращений и условных обозначений 106
Список публикаций по теме диссертации 107
Список литературы
