ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………...4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….12
1.1 Эпидемиология, этиология и факторы риска возникновения рака молочной
железы и рака яичников………………………………………………………………..12
1.2 Гистопатологическая и молекулярная классификация рака молочной железы..22
1.3 Гистопатологическая и молекулярная классификация рака яичников………....26
1.4 Роль сигнальных путей, зайдействованных при раке молочной железы и раке
яичников ………………………………………………………………………………..29
1.5 Предиктивное значение мутаций в гене PIK3CA при раке молочной железы…37
1.6 Наследственный рак молочной железы и яичников………………………..……39
1.7 Перспективы мультиомиксных подходов в диагностике рака молочной железы и
рака яичников…………………………………………………………………………...45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ……………………………………………….52
2.1 Материалы исследования………………………………………………………….52
2.2 Методы исследования……………………………………………………………..53
2.2.1 Выделение ДНК………………………………………………………………….53
2.2.2 Массовое параллельное секвенирование ДНК…………………………………55
2.2.3 ПЦР в режиме реального времени……………………………………………...57
2.3 Биоинформатический анализ данных…………………………………………….61
2.4 Дизайн исследования………………………………………………………………62
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………...64
3.1 Поиск и идентификация вариантов изменения нуклеотидной последовательности
в опухолевой ткани женщин с раком молочной железы …………………………...64
3.1.1 Идентификация вариантов изменения нуклеотидной последовательности в
опухолевой ткани женщин с трижды негативным раком молочной железы………64
3.1.2 Идентификация вариантов изменения нуклеотидной последовательности в
опухолевой ткани женщин с гормонозависимым раком молочной железы………..79
3.1.3 Сравнительный анализ выявленных патогенных вариантов в образцах
опухолевой ткани у пациентов с трижды негативным и гормонозависимым раком
молочной железы……………………………………………………………………….84
3.2 Поиск и идентификация герминальных вариантов изменения нуклеотидной
последовательности у женщин с раком молочной железы…………………………...92
3.2.1 Идентификация герминальных вариантов изменения нуклеотидной
последовательности у женщин с трижды негативным раком молочной
железы…………………………………………………………………………………..92
3.2.2 Идентификация герминальных вариантов изменения нуклеотидной
последовательности у женщин с гормонозависимым раком молочной
железы…………………………………………………………………………………112
3.3 Cочетания мутаций в генах ATM, BRCA1, BRCA2, PTEN и TP53 в опухолевой
ткани пациентов с раком молочной железы………………………………………....130
3.4 Поиск и идентификация вариантов изменения нуклеотидной последовательности
у женщин с серозным типом раком яичников……………………………………....138
3.4.1 Идентификация вариантов изменения нуклеотидной последовательности в
опухолевой ткани женщин с серозным раком яичников……………………………138
3.4.2 Идентификация герминальных вариантов изменения нуклеотидной
последовательности у женщин с серозным типом раком яичников..………………149
3.5 Оценка герминального происхождения мутаций, выявленных при
профилировании опухолевой ткани у женщин с раком молочной железы и раком
яичников……………………………………………………………………………….157
3.6 Идентификация патогенных вариантов в гене PIK3CA у женщин с раком
молочной железы……………………………………………………………………..160
ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………………………..166
ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………..171
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………...…181
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ……………….…183
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………….184
