Введение
ГЛАВА 1. Каппа-опиоидные рецепторы как мишень действия лекарственных препаратов (Обзор литературы)... 13
1.1. Молекулярная биология, распределение и функции каппа-опиоидных рецепторов ... 13
1.2. Каппа-опиоидные рецепторные лиганды... 15
1.3. Бензимидазолы как агонисты каппа-опиоидных рецепторов... 17
1.4. Заключение... 22
ГЛАВА 2. Материалы и методы ... 29
ГЛАВА 3. Изучение антиноцицептивной активности соединения ру-1205 ...46
3.1. Обезболивающий эффект РУ-1205 при термическом раздражении в тесте «горячая пластина»... 47
3.2. Анальгетическая активность соединения РУ-1205 на модели электрического раздражения корня хвоста ... 48
3.3. Влияние соединения РУ-1205 на выраженность формалиновой гипералгезии... 51
3.4. Анальгетическое действие РУ-1205 в тесте «уксусных корчей»... 54
3.5. Влияние соединения РУ-1205 на болевую чувствительность в тесте Рандалл-Селлитто... 55
3.6. Влияние соединения РУ-1205 на выраженность нейропатического болевого синдрома... 56
3.7. Зависимость фармакодинамических свойств от фармакокинетики соединения РУ-1205... 57
3.8. Заключение... 58
ГЛАВА 4. Изучение механизмов анальгетического действия соединения РУ-1205... 60
4.1. Изучение механизма анальгетического действия соединения РУ-1205 in silico... 61
4.2. Изучение механизма анальгетического действия соединения РУ-1205 in vitro... 62
4.2.1. Изучение каппа-агонистической активности соединения РУ-1205 на тромбоцитах кролика... 62
4.2.2. Влияние соединения РУ-1205 на сокращение препаратов изолированного семявыносящего протока кролика (каппа-рецепторный компонент действия)... 62
4.2.3. Влияние соединения РУ-1205 на сокращение препаратов изолированной подвздошной кишки крысы (мю-рецепторный компонент действия)... 65
4.3. Изучение механизма анальгетического действия соединения РУ-1205 in vivo... 66
4.3.1. Влияние налоксона на обезболивающее действие соединения
РУ-1205... 66
4.3.2. Влияние норбиналторфимина на анальгетическую активность соединения РУ-1205... 66
4.4. Заключение... 67
ГЛАВА 5. Взаимодействия соединения ру-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем ... 69
5.1. Взаимодействие соединения РУ-1205 с дофаминергическими структурами головного мозга... 69
5.1.1. Влияние на каталептогенный эффект галоперидола... 69
5.1.2. Влияние на фенаминовую гиперактивность у мышей... 70
5.1.3. Действие на стереотипное поведение, вызванное апоморфином ... 71
5.1.4. Влияние на эффекты L-ДОФА... 71
5.2. Действие соединения РУ-1205 на холинергическую систему... 72
5.2.1. Изменение длительности никотинового тремора... 72
5.2.2. Действие соединения на ареколиновый тремор... 73
5.3. Воздействие соединения РУ-1205 на адренергическую систему... 74
5.3.1. Влияние на гипотермический эффект клофелина... 74
5.3.2. Действие на депрессивный эффект резерпина... 75
5.4. Взаимодействие соединения РУ-1205 с ГАМКа-ергической системой мозга... 75
5.4.1. Влияние на судорожный эффект пикротоксина... 76
5.4.2. Влияние на судорожный эффект бикукуллина... 76
5.5. Действие исследуемого соединения на серотонинергическую систему мозга... 77
5.6. Заключение... 78
ГЛАВА 6. Изучение общефармакологических свойств соединения РУ-1205... 79
6.1. Исследование острой токсичности соединения РУ-1205... 79
6.2. Влияние соединения РУ-1205 на развитие синдрома отмены с провокацией налоксона... 80
6.3. Изучение общефармакологических свойств соединения РУ-1205 с использованием схемы многотестового наблюдения по Ирвину... 82
6.4. Заключение... 87
ГЛАВА 7. Изучение обезболивающих свойств соединения РУ-1205 в твердой и инъекционной лекарственных формах ... 88
7.1. Влияние соединения РУ-1205 в твердой дозированной лекарственной форме на болевой порог при термическом раздражении в тесте «Горячая пластина»... 89
7.2. Анальгетическая активность соединения РУ-1205 в инъекционной лекарственной форме при термическом раздражении в тесте «Горячая пластина»... 90
7.3. Заключение... 91
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов... 92
Выводы... 104
Практические рекомендации... 105
Список литературы...
