ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................... 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................ 14
1.1. Структура, локализация и механизмы регуляции полипептида,
транспортирующего органические анионы, 1В1 (ОАТР1В1) ......................... 14
1.2. Роль ОАТР1В1 в развитии межлекарственных взаимодействи ............... 30
1.3. Фармакокинетика и фармакодинамика
этилметилгидроксипиридина сукцината .......................................................... 36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................... 42
2.1. Клеточная линия HepG2 ............................................................................. 42
2.2. Клеточные линии HEK293 и HEK293-OATP1B1 ...................................... 42
2.3. Методы детекции и визуализации SLCO1B1/ОАТР1В1 в клеточных
линиях ................................................................................................................. 44
2.4. Определение активности ОАТР1B1 в клетках HEK293-ОАТР1B1 .......... 47
2.5. Определение концентрации аторвастатина в лизате клеток ..................... 49
2.6. Определение принадлежности этилметилгидроксипиридина к
субстратам и модуляторам ОАТР1В1 ............................................................... 51
2.7. Определение концентрации этилметилгидроксипиридина ...................... 52
в лизате клеток ................................................................................................... 52
2.8. Статистический анализ полученных результатов ..................................... 54
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................................ 56
3.1. Разработка рекомбинантной клеточной линии,
гиперэкспрессирующей полипептид, транспортирующий органические
анионы, 1В1 (ОАТР1В1) .................................................................................... 56
3.2. Разработка и валидация методики количественного определения
аторвастатина ..................................................................................................... 58
3
3.3. Разработка методики оценки принадлежности лекарственных веществ к субстратам и модуляторам ОАТР1В1 с помощью рекомбинантной клеточной линии НЕК293-ОАТР1В1 ................................... 66
3.4. Разработка и валидация методики количественного определения ЭМГП в лизате клеток ....................................................................................... 70
3.5. Оценка принадлежности этилметилгидроксипиридина к субстратам и модуляторам ОАТР1В1 на клетках HEK293-ОАТР1В1 ........... 76
3.6. Оценка влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на экспрессию гена SLCO1B1, относительное количество и активность ОАТР1В1 в клетках линии HepG2 .................................................................... 80
3.7. Оценка клинической значимости полученных результатов ..................... 83
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................... 84
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................ 90
ВЫВОДЫ .......................................................................................................... 91
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................ 93
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ...................... 94
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................................. 95
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 98
