ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................. 5
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................. 11
1.1 Современные представление о механизмах, лежащих в основе
метаболического ремоделирования миокарда .......................................................................... 11
1.1.1 Метаболизм энергетических субстратов в здоровом миокарде ................................... 13
1.1.2 Метаболизм энергетических субстратов в повреждённом миокарде .......................... 20
1.1.3 Фармакологическая коррекция нарушений метаболизма миокарда –
миокардиальная цитопротекция...................................................................................... 27
1.1.4 Заключение ........................................................................................................................ 43
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .................................................... 44
2.1 Экспериментальные животные................................................................................................... 44
2.2 Исследования in vitro ................................................................................................................... 45
2.2.1 Молекулярные исследования........................................................................................... 45
2.2.2 Измерение мембранного потенциала и трансмембранных ионных токов .................. 46
2.2.3 Измерение цитозольной концентрации ионов Са2+
....................................................... 48
2.2.4 Изолированная полоска миокарда................................................................................... 48
2.3 Исследования in vivo .................................................................................................................... 49
2.3.1 Определение LD50 ............................................................................................................. 49
2.3.2 Определение эффективной дозы (ED) и терапевтического индекса (TI). ................... 50
2.3.3 Регистрация электрокардиограммы у крыс.................................................................... 50
2.3.4 Оценка влияния изучаемых соединений на структуру ЭКГ......................................... 50
2.3.5 Оценка влияния изучаемых соединений на артериальное давление ........................... 51
2.3.6 Эхокардиографические исследования ............................................................................ 52
2.3.7 Электрофизиологические исследования......................................................................... 53
2.3.8 Изучение анксиолитической активности........................................................................ 54
2.3.9 Изучение анальгетической активности........................................................................... 55
2.3.10 Изучение актопротекторной активности........................................................................ 56
2.4 Методы моделирования патологических состояний сердечно-сосудистой системы ........... 57
2.4.1 Модель аконитиновой аритмии....................................................................................... 57
2.4.2 Модель хлоридкальциевой аритмии ............................................................................... 57
2.4.3 Модель хлоридбариевой аритмии ................................................................................... 58
2.4.4 Модель реперфузионных аритмий .................................................................................. 58
2.4.5 Модель субэндокардиальной ишемии, вызванной изопротеренолом ......................... 59
2.4.6 Модель субэндокардиальной ишемии, вызванной добутамином................................ 60
2.4.7 Модель экспериментального инфаркта миокарда ......................................................... 60
2.4.8 Трансляционная модель постинфарктной хронической
сердечной недостаточности............................................................................................. 60
2.4.9 Модель эндотелиальной дисфункции............................................................................. 61
– 3 –
2.4.10 Модель анксиогенеза, индуцированного отменой этанола у крыс
с алкогольной зависимостью........................................................................................... 61
2.5 Статистическая обработка результатов ..................................................................................... 62
2.6 Используемые вещества .............................................................................................................. 63
ГЛАВА 3 СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ВЫБОР СОЕДИНЕНИЯ-ЛИДЕРА 64
3.1 LD50 линейных и циклических алкоксифенилазаалканов........................................................ 64
3.2 Скрининговые исследования антиаритмической и антиишемической активности
в ряду линейных и циклических алкоксифенилазаалканов..................................................... 65
3.2.1 Модель аконитиновой аритмии....................................................................................... 65
3.2.2 Модель хлоридкальциевой аритмии ............................................................................... 68
3.2.3 Модель реперфузионной аритмии................................................................................... 71
3.2.4 Модель субэндокардиальной ишемии ............................................................................ 74
3.3 Изучение взаимосвязи структура-эффект в ряду линейных и циклических
алкоксифенилазаалканов............................................................................................................. 76
3.3.1 Изучение влияния расположения фармакоформных элементов
на токсичность изучаемых соединений.......................................................................... 76
3.3.2 Изучение влияния расположения фармакоформных элементов
на антиаритмическую активность изучаемых соединений .......................................... 77
3.3.3 Изучение влияния расположения фармакоформных элементов
на антиишемическую активность изучаемых соединений........................................... 78
3.4 Выбор соединения-лидера........................................................................................................... 78
ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ И СПЕКТРА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ АЛМ-802............................... 81
4.1 Изучение доза-зависимых эффектов соединения-лидера ........................................................ 81
4.2 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на структуру ЭКГ,
артериальное и венозное давление............................................................................................. 82
4.2.1 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на структуру ЭКГ. ...................................... 82
4.2.2 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на артериальное и венозное давление ...... 83
4.3 Сравнительное изучение целевой активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов. ............................................................................................................. 85
4.3.1 Сравнительное изучение антиаритмической активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов на модели аконитиновой аритмии........................................ 85
4.3.2 Сравнительное изучение антиаритмической активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов на модели хлоридкальциевой аритмии ................................ 86
4.3.3 Сравнительное изучение антиаритмической активности соединения АЛМ-802
и эталонного препарата амиодарона на модели хлоридбариевой аритмии................ 87
4.3.4 Сравнительное изучение антиаритмической активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов на модели реперфузионной аритмии ................................... 88
4.3.5 Сравнительное изучение антиишемической активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов на модели субэндокардиальной ишемии,
– 4 –
вызванной неселективным β1,2-адреномиметиком изопротеренолом
у крыс с интактным сосудистым руслом ....................................................................... 90
4.3.6 Сравнительное изучение антиишемической активности соединения АЛМ-802
на модели субэндокардиальной ишемии, вызванной неселективным
β1,2-адреномиметиком изопротеренолом и селективным β1-адреномиметиком –
добутамином у крыс с интактным сосудистым руслом................................................ 91
4.3.7 Сравнительное изучение антиишемической активности соединения АЛМ-802
и эталонных препаратов на модели субэндокардиальной ишемии,
вызванной неселективным β1,2-адреномиметиком изопротеренолом
у крыс с эндотелиальной дисфункцией.......................................................................... 92
4.4 Изучение механизмов, лежащих в основе кардиопротективной активности
соединения АЛМ-802 .................................................................................................................. 95
4.4.1 Изучение электрофизиологических и рецепторных механизмов,
лежащих в основе кардиопротективной активности
соединения АЛМ-802 в экспериментах in vitro............................................................. 95
4.4.1.1 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на вызванные потенциалы действия... 95
4.4.1.2 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на трансмембранные К+
- и Na+
-токи. . 96
4.4.1.3 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на повышение внутриклеточной
концентрации ионов Са2+, вызванное деполяризацией. ......................................... 99
4.4.1.4 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на рианодиновые рецепторы. ............ 100
4.4.2 Изучение кардиопротективных эффектов соединения АЛМ-802
в экспериментах in vivo .................................................................................................. 103
4.4.2.1 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на деполяризацию предсердий
и желудочков сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда.............................. 103
4.4.2.2 Изучение влияния соединения АЛМ-802 на инотропную функцию
сердца на трансляционной модели хронической постинфарктной
сердечной недостаточности..................................................................................... 106
4.4.2.3 Изучение молекулярных механизмов лежащих в основе
кардиопротективной активности соединения АЛМ-802. ..................................... 108
4.5 Изучение спектра фармакологической активности соединения АЛМ-802.......................... 113
4.5.1 Изучение анксиолитической активности соединения АЛМ-802 ............................... 113
4.5.2 Изучение анальгетической активности соединения АЛМ-802 .................................. 115
4.5.3 Изучение актопротекторной активности соединения АЛМ-802................................ 117
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................................................. 123
ВЫВОДЫ............................................................................................................................................ 130
СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ..................................................................................................................... 131
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................................. 134
Приложение 1 Линейные и циклические алкоксифенилазаалканы (шифры,
химические названия и структурные формулы) ................................................... 168
