Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
Рассеянный склероз как комплексное полигенное заболевание 12
1.1. Этиопатогенез РС 12
1.1.1. Этиология РС 13
1.1.2. Основные аспекты патогенеза РС 14
1.2. Исследование генетической предрасположенности к РС 18
1.2.1. Результаты полногеномного поиска ассоциаций для РС 19
1.2.2. Ассоциированные с РС локусы, реплицированные в независимых полногеномных исследованиях 27
1.3. Генетические факторы, вовлеченные в формирование клинического фенотипа РС 37
Заключение 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы 46
2.1. Использованные в работе реактивы. 46
2.2. Объект исследования. 46
2.3. Выделение геномной ДНК из крови 47
2.4. Геномное типирование 2.4.1. Геномное типирование локуса HLA-DRB1 49
2.4.2. Анализ полиморфного участка A G в интроне 1 гена CD58 (rs2300747) 50
2.4.3. Анализ полиморфного участка С Т в экзоне 6 гена IL7RA (rs6897932) 51
2.4.4. Анализ полиморфного участка A G в 1 интроне гена IL2RA (rs2104286) 52
2.4.5. Анализ полиморфного участка C G в 1 интроне гена CD6 (rs17824933) 54
2.4.6. Анализ полиморфного участка T C в 6 интроне гена TNFRSF1A (rs1800693) 56
2.4.7. Анализ полиморфного участка G A в 22 интроне гена CLEC16A (rs6498169) 58
2.4.8. Анализ полиморфного участка G A 61.5 kb downstream гена IRF8 (rs17445836) 60
2.4.9. Анализ полиморфного участка C T в 1 интроне гена STAT3 (rs744166) 61
2.5. Статистический анализ результатов 63
ГЛАВА 3. Результаты 64
3.1. Выбор генов для репликационного анализа 64
3.2. Анализ ассоциации полиморфизма генов иммунного ответа с предрасположенностью к РС 3.2.1. Анализ индивидуального вклада аллелей гена HLA-DRB1 в развитие РС 66
3.2.2. Анализ индивидуального вклада аллелей/генотипов не-HLA генов в развитие РС 70
3.2.3. Анализ индивидуального вклада аллелей/генотипов не-HLA генов в развитие РС у женщин 74
3.2.4. Анализ индивидуального вклада аллелей/генотипов не-HLA генов в развитие РС у мужчин 78
3.2.5. Мультилокусный анализ ассоциации аллелей/генотипов исследуемых генов с предрасположенностью к РС 82
3.3. Анализ ассоциации полиморфизма генов иммунного ответа с тяжестью РС 84
3.3.1. Анализ индивидуального влияния аллелей/генотипов исследуемых локусов на
тяжесть РС 85
3.3.2. Анализ индивидуального влияния аллелей/генотипов генов-кандидатов на тяжесть РС в группах мужчин и женщин 85
3.3.3. Мультилокусный анализ ассоциации аллелей/генотипов исследуемых генов с тяжестью РС 86
3.4. Анализ ассоциации полиморфизма генов иммунного ответа с клиническими симптомами
дебюта РС 86
3.4.1. Анализ индивидуального влияния аллелей/генотипов генов-кандидатов на клинические симптомы дебюта РС 88
3.4.2. Анализ индивидуального влияния аллелей/генотипов генов-кандидатов на клинические симптомы дебюта РС у женщин 89
3.4.3. Анализ индивидуального влияния аллелей/генотипов генов-кандидатов на клинические симптомы дебюта РС у мужчин 90
3.4.4. Мультилокусный анализ ассоциации аллелей/генотипов исследуемых генов с клиническими симптомами дебюта РС 91
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 93
Заключение 115
Выводы 117
Список литературы 119
