ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………. 4
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….. 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………. 14
1.1. Характеристика противоопухолевых средств………………………… 14
1.2. Биологическая активность производных 2-аминопиррола…………... 17
1.3. Синтез и свойства производных 2-аминопирролкарбоновых кислот. 21
1.4. Биологическая активность производных 2-аминопирролкарбоновых
кислот………………………………………………………………………… 23
1.5. Показатели и методы контроля качества фармацевтических
субстанций…………………………………………………………………… 28
1.6. Использование методов УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ для
определения константы ионизации (pKa) и коэффициента
липофильности (log P)………………………………………………………. 34
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1…………………………………………………….. 38
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.. 39
2.1. Объекты исследования…………………………………………………. 39
2.2. Реактивы и растворители………………………………………………. 40
2.3. Оборудование и материалы……………………………………………. 41
2.4. Методы исследования………………………………………………….. 43
ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 2
АБФПК……………………………………………………………………….. 45
3.1. Физические свойства…………………………………………………… 45
3.2. Показатели и нормы качества………………………………………….. 46
3.3. Спектральные характеристики………………………………………… 48
3.4 Изучение хроматографического поведения 2-АБФПК в режиме
обращенно-фазной ВЭЖХ………………………………………………….. 51
3.5. Изучение физико-химических характеристик 2-АБФПК,
определяющих его биодоступность………………………………………... 55
3.5.1. Определение констант ионизации 2-АБФПК…...………………….. 56
3.5.2. Определение коэффициента липофильности (log P)……………….. 64
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3…………………………………………………….. 71
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА
СУБСТАНЦИИ 2-АБФПК ПО ПОКАЗАТЕЛЯМ «ПОДЛИННОСТЬ» И
«КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ»………………………………… 73
4.1. Химические методы анализа…………………………………………... 73
4.1.1 Разработка титриметрической методики количественного
определения………………………………………………………………….. 73
3
4.1.2 Валидация титриметрической методики определения 2-АБФПК…. 75
4.2 Спектрофотометрия в УФ-области…………………………………….. 80
4.2.1 Разработка методики………………………………………………….. 80
4.2.2 Валидация методики количественного определения 2-АБФПК в
субстанции методом УФ-спектрофотометрии…………………………….. 82
4.3 Высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ
детектированием…………………………………………………………….. 86
4.3.1 Разработка методики………………………………………………….. 86
4.3.2 Валидация методики количественного определения 2-АБФПК в
субстанции методом ВЭЖХ-УФ…………………………………………… 89
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4…………………………………………………….. 94
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДИК
ОПРЕДЕЛЕНИЯ РОДСТВЕННЫХ ПРИМЕСЕЙ И ОСТАТОЧНЫХ
ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ…………………………………… 96
5.1. Определение родственных примесей 2-АБФПК методом ВЭЖХ…... 96
5.1.1 Разработка методики определения родственных примесей в
субстанции 2-АБФПК методом ВЭЖХ……………………………………. 96
5.1.2 Валидация методики определения родственных примесей в
субстанции 2-АБФПК……………………………………………………….. 100
5.1.3 Изучение строения неидентифицированной примеси 2-АБФПК с
RRT 0,85 методом ВЭЖХ-МС/МС………………………………………… 111
5.2 Определение остаточных органических растворителей в субстанции
2-АБФПК методом ГЖХ……………………………………………………. 120
5.2.1 Определение этанола, диэтилового эфира, ацетонитрила………….. 121
5.2.2 Определение триэтиламина…………………………………………... 129
5.2.3 Определение бензола………………………………………………….. 135
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5…………………………………………………….. 141
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИК
ОПРЕДЕЛЕНИЯ 2-АБФПК В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ…….. 143
6.1. Определение 2-АБФПК в плазме крови………………………………. 143
6.2. Определение 2-АБФПК в моче………………………………………… 151
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 6…………………………………………………….. 158
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ………………………………………………………….. 159
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………... 163
ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………… 180
