СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .................................................................................. 5
ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................. 8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................... 15
1.1. Строение назальной полости ............................................................... 15
1.2. Преимущества и ограничения назальной доставки терапевтических агентов ................................................................................ 16
1.3. Понятие биодоступности и способы ее изменения .......................... 19
1.4. Свойства ризатриптана ......................................................................... 21
1.4.1. Фармакологические свойства ....................................................... 21
1.4.2. Физико-химические свойства ........................................................ 23
1.5. Примеры составов и технических решений в разработке назальных лекарственных средств для лечения мигрени ...................... 24
1.6. Тест проницаемости для предварительной оценки биодоступности назальных лекарственных форм in vitro ..................................................... 31
1.7. Методы испытаний назальных препаратов с использованием клеточных моделей .......................................................................................... 35
1.8. Животные модели для исследований назальных лекарственных средств ................................................................................................................ 37
1.9. Анализ требований качества к назальным спреям ......................... 40
1.10. Характеристики дозирующих устройств для назальных спреев 42
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1 .............................................................................. 44
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................ 45
2.1. Объекты исследования .......................................................................... 45
2.2. Вспомогательные вещества, реактивы и материалы ..................... 47
2.3. Методы исследования ............................................................................ 54
2.3.1. Распределение капель по размеру .................................................... 56
2.3.2. Геометрия факела распыла ............................................................... 57
2.3.3. Исследования с использованием RPMI 2650 .................................. 59
2.3.3.1 МТТ анализ ....................................................................................... 59
2.3.3.2. ЛДГ анализ цитотоксичности .................................................... 60
2.3.3.3. Анализ проницаемости с использованием RPMI 2650 .......... 60
3
2.3.4. Биоаналитический метод ................................................................... 61
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА .......................................................... 64
3.1. Дизайн исследования ............................................................................. 64
3.2. Прототипирование ................................................................................. 67
3.3. Выбор оптимальных составов назальных композиций ................. 76
3.4. Выбор дозирующего устройства и первичной упаковки ............... 78
3.4.1. Выбор дозирующего устройства ................................................... 78
3.4.2. Выбор материала первичной упаковки ...................................... 82
3.5. Разработка технологической схемы и лабораторного регламента получения назального спрея .......................................................................... 84
3.5.1. Характеристика лекарственного средства ................................. 84
3.5.2. Технологическая схема получения ............................................... 85
3.5.3. Изложение основных работ и процессов стадий получения ... 87
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3 .............................................................................. 96
ГЛАВА 4. СТРАТЕГИЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА РАЗРАБАТЫВАЕМОГО НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА .......................................................... 98
4.1. Модификация методики определения родственных примесей .... 98
4.2. Модификация методики определения количественного содержания ризатриптана ............................................................................ 106
4.3. Модификация методики определения и количественного содержания антимикробного консерванта ............................................... 111
4.4. Валидация методики определения родственных примесей и количественного содержания ризатриптана ............................................ 115
4.5. Валидация методики определения количественного содержания антимикробного консерванта...................................................................... 128
4.6. Разработка проекта нормативного документа по качеству лекарственного средства Ризатриптан ...................................................... 137
4.7. Исследование стабильности лабораторных образцов .................. 140
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4 ............................................................................ 146
ГЛАВА 5. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА .................................................................................................. 149
5.1. Исследование цитотоксичности in vitro с использованием человеческих клеток назального эпителия .............................................. 149
5.2. Исследование проницаемости с использованием RPMI 2650 ...... 156
5.3. Исследование сравнительной биодоступности .............................. 159
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5 ............................................................................ 163
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................. 166
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................ 169
ПРИЛОЖЕНИЯ ................................................................................................ 190
Приложение №1 Проект нормативного документа по качеству................. 190
Приложение №2 Международная заявка на патент ..................................... 206
Приложение №3 Акт внедрения результатов ............................................... 208
