Введение…………………………………………………………………………………….………….5
Глава 1. Современные ноотропные средства и перспективы развития группы (обзор
литературы)……………………………………………………………………………………............13
1.1. Фармакологическая характеристика современных ноотропных средств.…………..….…….15
1.2. Влияние интермедиантов цикла Кребса на функциональное состояние ЦНС………….……39
1.3. Механизмы ноотропного действия на уровне синаптических мембран…….……...…………52
1.4. Перспективные направления развития фармакологического класса ноотропов…….……….56
Глава 2. Материалы и методы исследования……….…………....................................................….62
2.1. Общая организация и схема исследования……………………………………………………..62
2.2. Методы моделирования патологических процессов…………………………………………..65
2.2.1. Методы моделирования острых гипоксических состояний…………………………………66
2.3. Методы моделирования ишемической патологии головного мозга...........................................71
2.4. Модель скополаминовой амнезии………………………………..…………………..................74
2.5. Модели in vitro по изучению механизма действия…………………………..............................75
2.6. Методы компьютерной оценки биологической активности………………………………......77
2.7. Методы оценки функций………………………………………………………………………...81
2.7.1. Методы оценки поведения животных…………………………………………………….......81
2.7.2. Методы оценки когнитивных функций животных…………………………...………….......82
2.7.3. Методы оценки координации животных и моторных функций………………………….....84
2.7.4. Методы оценки актопротекторной активности животных……………………………….....86
2.8. Методы предварительной оценки безопасности исследуемого соединения………..…...…...87
2.8.1. Методы оценки острой токсичности ………………………………………………………….87
2.8.2. Методы оценки хронической токсичности…………………………………………………..91
2.9. Методы оценки фармакокинетики……………………………………………………..….........93
2.9.1. Компьютерный прогноз метаболизма ФДЭС……………………………………………….104
2.10. Материалы и методы технологии производства таблеток………………………………….104
2.11. Статистическая обработка результатов………………………………………….……...........107
Глава 3. Скрининг новых эфиров аминоэтанола с янтарной и фумаровой кислотой и их солей с
кислотами цикла Кребса на наличие психоактивирующего и антигипоксического эффектов…108
3.1. Скрининг психоактивирующей активности………………………...………………………...110
3.2. Скрининг антигипоксической активности…………………………………………………….112
Глава 4. Нейропротекторное действие ФДЭС……………………………………………...……...115
4.1. Характеристика нейропротекторного действия препаратов………………………...……….115
4.2. Влияние ФДЭС на устойчивость мозга к критической гипоксии………..……………….…120
3
4.3. Оценка нейропротекторного действия………………………………………………………...124
4.3.1. Изучение влияния ФДЭС на выживаемость животных после перевязки общих сонных
артерий……………………………………………………………………………………………….125
4.3.2. Изучение влияния ФДЭС на координаторные функции животных при фокальной ишемии
головного мозга……………………………………………………………………………………...125
4.3.3. Изучение влияния ФДЭС на пространственную ориентацию и память животных после
фокальной ишемии головного мозга……………………………………………………………….126
4.3.4. Изучение влияния ФДЭС на модели фокальной черепно-мозговой
травмы……………..............................................................................................................................127
Глава 5. Влияние ФДЭС на поведение и когнитивные функции лабораторных
животных…………………………………………………………………………………………….133
5.1. Влияние ФДЭС на поведение ….……………………………………………..……………….137
5.1.1. Влияние ФДЭС на поведение здоровых лабораторных животных………………….…….137
5.1.2. Влияние курсового введения ФДЭС на спонтанное поведение животных при создании
ишемии головного мозга……………………………………………………………………………139
5.2. Влияние введения ФДЭС на когнитивные функции…………………………………………140
5.2.1. Обучение в Т-образном лабиринте…………………………………………………………..141
5.2.2. Влияние ФДЭС на формирование и воспроизведение памятного следа в тесте
«Экстраполяционное избавление»………………………………………………...………….……142
5.2.3. Антиамнестическое действие на модели скополаминовой амнезии………………………143
Глава 6. Изучение механизма действия…………………………….……………..……………….145
6.1. Механизм действия…………………………………………………………………………......145
6.2. Компьютерное моделирование взаимодействия ФДЭС с молекулярными
мишенями…………………………………………………………………………………………….150
Глава 7. Фармакокинетика………………………………………………………………..………...153
7.1. Разработка методики количественного определения ФДЭС в биосредах………………….153
7.2. Определение соединения ФДЭС в крови и моче лабораторных животных при внутривенном
введении……………………………………………………………………………………………...157
7.3. Фармакокинетические свойства таблеток ФДЭС при пероральном введении……….….…160
7.4. Метаболизм соединения ФДЭС……………………………………………………………..…163
Глава 8. Технология производства таблеток………………………………………………………168
8.1. Физико-химическая и технологическая характеристика субстанции ФДЭС……………….168
8.2.1. Получение таблеток производного ДЭАЭ с использованием метода влажного
гранулирования……………………………………………………………………………………...169
8.2.3. Обоснование состава таблеток ДЭАЭ и изучение их свойств…………………………..…175
4
Глава 9. Предварительная оценка безопасности ФДЭС…………………………………………..179
9.1. Изучение острой токсичности субстанции ФДЭС ……………………………………..…....179
9.2. Изучение хронической токсичности таблеток ФДЭС ……………………………………….186
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………………………………...190
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………………………….198
Научно-практические рекомендации………………………………………………………………200
Список сокращений…………………………………………………………………………………201
Список литературы………………………………………………………………………………….202
