Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Современные технологические аспекты производства таблетированньк препаратов 13
1.1.1 Гранулирование 13
1.1.2 Прессование 14
1.1.3 Покрытие таблеток оболочками
1.1.3.1 Вспомогательные вещества для плёночных покрытий 16
1.1.3.2 Технологические аспекты нанесения плёночной оболочки 17
1.1.4 Основные технологические факторы, влияющие на качество таблеток 19
1.2 Повышение биологической и фармацевтической доступности ЛС 20
1.2.1 Способы повышения скорости и степени растворения ЛВ 20
1.2.2. Методы повышения биологической и фармацевтической доступности ЛС 21
1.2.2.1 Химические методы повышения биодоступности 25
1.2.2.2 Физические методы повышения биодоступности 25
1.2.2.3 Физико-химические методы повышения биодоступности 28
1.2.2.4Технологические методы повышения биодоступности
1.2.2.4.1 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости и растворения 30
1.2.2.4.2 Применение дезинтегрантов для улучшения распадаемости антиишемических 36 ЛП
1.2.2.4.3 Применение ПАВ для улучшения распадаемости таблеток
1.3 Значение теста «Растворение» в разработке твёрдых ЛФ 38
1.4 Использование технологии лиофилизации в производстве ЛП
1.4.1 Технологические аспекты лиофилизации водных растворов 44
1.4.2 Особенности составов и технологий получения лиофилизатов 45
Заключение по обзору литературы 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы 51
2.1 Объекты исследования 51
2.1.1 Стандартные образцы 51
2.1.2 Вспомогательные вещества 52
2.1.3 Реактивы 53
2.2 Методы исследования 54
2.2.1 Приборы и оборудование 54
2.2.2 Аналитические методы исследования 56
2.2.3. Изучение физико-химических и биофармацевтических свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
2.2.3.1 Определение величины показателя ионизации 58
2.2.3.2 Определение значений коэффициентов распределения logP и log D 59
2.2.3.3 Определение равновесной биофармацевтической растворимости 61
2.2.4 Изучение технологических свойств субстанции и гранулятов ОЭПБК 61
2.2.4.1 Определение сыпучести и угла естественного откоса 61
2.2.4.2 Определение фракционного состава 62
2.2.4.3 Определение потери в массе при высушивании 62
2.2.4.4 Определение насыпной массы (насыпной плотности) 62
2.2.5 Получение таблетной массы и прессование 63
2.2.5.1 Влажное гранулирование 63
2.2.5.2 Прессование таблеток-ядер ОЭПБК з
2.2.6 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 64
2.2.6.1 Приготовление плёнкообразующих суспензий 64
2.2.6.2 Определение вязкости плёнкообразующих суспензий 65
2.2.6.3 Определение поверхностного натяжения плёнкообразующих суспензий 65
2.2.6.4 Нанесение плёночной оболочки на таблетки-ядра 65
2.2.7 Изучение свойств таблеток ОЭПБК 66
2.2.1 А Определение прочности на сжатие 61
2.2.7.2 Определение прочности на истирание 67
2.2.7.3 Определение влагопоглощения 67
2.2.7.4 Определение средней массы и отклонения в массе 67
2.2.7.5 Изучение распадаемости 67
2.2.7.6 Изучение высвобождения действующего вещества по тесту «Растворение» 67
2.2.8 Получение лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций и 68
изучение их свойств
2.2.8.1 Лиофильная сушка растворов ОЭПБК 68
2.2.8.2 Определение содержания воды методом Фишера 69
2.2.9 Статистическая обработка результатов экспериментов 71
ГЛАВА 3. Исследование свойств фармацевтической субстанции ОЭПБК
3.1 Получение рабочего стандартного образца ОЭПБК. Разработка методик анализа субстанции ОЭПБК
3.2 Выбор и апробация методов анализа субстанции ОЭПБК. Разработка проекта нормативной документации на фармацевтическую субстанцию ОЭПБК
3.3 Определение показателей качества опытных образцов субстанции ОЭПБК. Валидация и верификация аналитических методик
3.4 Исследование физико-химических свойств субстанции ОЭПБК
3.4.1 Определение величины показателя ионизации ОЭПБК 85
3.4.2 Определение растворимости субстанции ОЭПБК 86
3.5 Определение биофармацевтических показателей субстанции ОЭПБК in vitro 88
3.5.1 Определение равновесной биофармацевтической растворимости субстанции 88 ОЭПБК
3.5.2 Эксперименталньное определение значений коэффициентов распределения logP и 89 log D для субстанции ОЭПБК
3.6 Изучение технологических свойств субстанции ОЭПБК 93
3.7 Изучение стабильности фармацевтической субстанции ОЭПБК
3.7.1 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом «ускоренного старения» 99
3.7.2 Изучение стабильности субстанции ОЭПБК методом естественного хранения 101 Заключение по главе 3 102
ГЛАВА 4. Разработка состава и технологии таблеток оэпбк, покрытых оболочкой
4.1 Разработка состава и технологии таблеток-ядер ОЭПБК 104
4.1.1 Изучение влияния увлажнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 104
4.1.2 Изучение влияния наполнителей на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 106
4.1.3 Изучение влияния антифрикционных веществ на свойства таблеток -ядер ОЭПБК 108
4.1.4 Изучение влияния дезинтегрантов на свойства таблеток-ядер ОЭПБК 109
4.1.5 Изучение влияния компонентов основного характера на свойства таблеток-ядер 121 ОЭПБК
4.1.6 Изучение возможности получения твёрдых дисперсных систем на основе ОЭПБК 127
4.1.7 Оптимизация процесса получения таблеток-ядер ОЭПБК 132 4.1.8 Исследование процессов сушки гранулятов ОЭПБК 137
4.1.9 Разработка и оптимизация технологии влажного гранулирования в аппарате 138 псевдоожиженного слоя
4.1.9.1 Изучение влияния температуры входящего воздуха 139
4.1.9.2 Изучение влияния скорости подачи увлажнителя 140
4.1.9.3 Изучение влияния расхода воздуха, подаваемого на ожижение слоя 140
4.1.9.4 Изучение влияния давления сжатого воздуха, подаваемого в форсунку для 141 распыления увлажнителя
4.1.10 Изучение технологических свойств гранулятов ОЭПБК 142
4.2 Разработка состава и технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки ОЭПБК 144
4.2.1 Изучение свойств плёнкообразующих суспензий и таблеток-ядер ОЭПБК 144
4.2.2 Исследование процесса нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 147
4.2.3 Оптимизация технологии нанесения плёночной оболочки на таблетки-ядра ОЭПБК 1 4.2.3.1 Изучение влияния факторов на величину стандартного отклонения массы 155 таблеток, покрытых оболочкой
4.2.3.2 Изучение влияния факторов на эффективность процесса нанесения покрытия 155
4.2.3.3 Изучение влияния факторов на шероховатость поверхности покрытия 156
4.2.3.4 Изучение влияния факторов на величину потери в массе при высушивании 156
4.2.4 Исследование степени высвобождения ОЭПБК из таблеток по тесту «Растворение» 158
4.3 Разработка регламентов производства таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой 160
4.4 Наработка опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 164
4.5 Выбор и апробация методов анализа таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой. 165 Разработка проекта нормативной документации на таблетки ОЭПБК, покрытые оболочкой, 0,3 г
4.6 Определение показателей качества опытных образцов таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г. Валидация аналитических методик
4.7 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой
4.7.1 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом «ускоренного старения»
4.7.2 Изучение стабильности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, методом естественного хранения
Заключение по главе 4 169
ГЛАВА 5. Разработка состава и технологии лиофилизата оэпбк для приготовления раствора для инъекций
5.1 Изучение влияния вспомогательных веществ и условий нейтрализации на свойства лиофилизата ОЭПБК
5.2 Отработка технологических режимов лиофилизации растворов ОЭПБК 177
5.3 Разработка лабораторного регламента получения лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г
5.4 Выбор и апробация методов анализа лиофилизата ОЭПБК.Разработка проекта нормативной документации на лиофилизат ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г
5.5 Определение показателей качества опытных образцов лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций, 0,3 г. Валидация аналитических методик
5.6 Изучение стабильности лиофилизатов ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций
5.6.1. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций методом «ускоренного старения»
5.6.2. Изучение стабильности лиофилизата ОЭПБК для приготовления раствора для инъекций методом естественного хранения Заключение по главе 5 192
ГЛАВА 6. Результаты доклинического изучения фармацевтической субстанции оэпбк и таблеток оэпбк, покрытых оболочкой
6.1. Изучение антиишемическои и антиоксидантной активности фармацевтической 194 субстанции ОЭПБК
6.2. Фармакокинетические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК 196
6.3. Токсикологические исследования фармацевтической субстанции ОЭПБК 197
6.4. Изучение аллергизирующего действия фармацевтической субстанции ОЭПБК 199
6.5. Изучение иммунотоксичности фармацевтической субстанции ОЭПБК 199
6.6. Изучение репродуктивной токсичности и генотоксичности (мутагенности) 199 фармацевтической субстанции ОЭПБК
6.7. Токсикологические исследования таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 200
6.8. Изучение аллергизирующего действия таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 201
6.9. Изучение антиишемическои активности таблеток ОЭПБК, покрытых оболочкой, 0,3 г 202 Заключение по главе 6 202
Заключение 204
Список сокращений 206
Список литературы 207
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Патент Российской Федерации на изобретение №2545833 226
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Акты об использовании, апробации, внедрении результатов
