Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Структура, локализация и механизмы регуляции гликопротеина-Р 16
1.1.1. Суперсемейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABC-транспортеров) 16
1.1.2. Структура и транспортный цикл гликопротеина-Р 18
1.1.3. Локализация и функции гликопротеина-Р 22
1.1.4. Механизмы регуляции гликопротеина-Р 24
1.2. Подходы к тестированию лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-P 37
1.2.1. Тестирование лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-Р in vitro 37
1.2.2. Тестирование лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам/индукторам гликопротеина-Р in vivo .41
1.3. Фармакология половых гормонов 46
1.3.1. Общие сведения о стероидных гормонах 46
1.3.2. Фармакология эстрогенов.. 48
1.3.3. Фармакология гестагенов 50
1.3.4. Особенности эстрального цикла кроликов .52
1.3.5. Фармакология андрогенов 53
1.4. Влияние половых гормонов на функционирование гликопротеина-P .55
1.4.1. Половые различия в функционировании гликопротеина-Р 55
1.4.2. Влияние эстрогенов на функционирование гликопротеина-Р 57
1.4.3. Влияние гестагенов на функционирование гликопротеина-Р 58
1.4.4. Влияние тестостерона на функционирование гликопротеина-Р. 61
Глава 2. Материалы и методы исследования 64
2.1. Исследования in vitro 64
2.1.1. Клеточная линия 64
2.1.2. Культивирование клеток линии Caco-2 64
2.1.3. Определение активности гликопротеина-Р in vitro 65
2.1.4. Оценка влияния тестируемых веществ на активность гликопротеина-Р in vitro 66
2.1.5. Определение концентрации фексофенадина в транспортной среде 66
2.1.6. Валидация хроматографической методики определения концентрации фексофенадина в транспортной среде 67
2.2. Исследования in vivo 75
2.2.1. Экспериментальные животные 75
2.2.2. Дизайн исследования 77
2.2.3. Определение активности гликопротеина-Р in vivo 83
2.2.4. Определение концентрации фексофенадина в плазме крови кроликов .84
2.2.5. Валидация хроматографической методики определения концентрации фексофенадина 85
2.2.6. Анализируемые фармакокинетические параметры 94
2.2.7. Биохимические методы исследования 94
2.2.8. Иммуногистохимическое исследование 95
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 97
Глава 3. Результаты исследования 99
3.1. Активность гликопротеина-Р в опытах in vitro 99
3.2. Влияние эстрадиола, прогестерона, тестостерона, финастерида, комбинации эстрадиола и прогестерона, этинилэстрадиола и гестодена на активность гликопротеина-Р в опытах in vitro 102
3.3. Половые различия в функционировании гликопротеина-Р у кроликов породы Шиншилла 102
3.4. Влияние «ложной» операции на функционирование гликопротеина-Р 104
3.5. Влияние дистиллированной воды на функционирование гликопротеина-Р 108
3.6. Влияние верапамила, рифампицина и тироксина на функционирование гликопротеина-Р 110
3.7. Функционирование гликопротеина-Р при орхиэктомии и последующем введении тестостерона 118
3.8. Влияние тестостерона на функционирование гликопротеина-Р 124
3.9. Влияние финастерида на функционирование гликопротеина-Р 133
3.10. Функционирование гликопротеина-Р при овариоэктомии 143
3.11. Влияние эстрадиола на функционирование гликопротеина-Р 149
3.12. Влияние прогестерона на функционирование гликопротеина-Р 160
3.13. Влияние комбинации эстрадиола и прогестерона на функционирование гликопротеина-Р 173
3.14. Влияние комбинации этинилэстрадиола и гестодена на функционирование гликопротеина-Р 180
3.15. Зависимость функционирования гликопротеина-Р от концентрации половых гормонов 192
3.16. Роль альфа эстрогеновых, прогестероновых, тестостероновых рецепторов и конститутивного андростанового рецептора энтероцитов тощей кишки в изменении функционирования гликопротеина-Р под действием гормональных лекарственных средств 200
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 212
Выводы 241
Практические рекомендации 244
Перспективы дальнейшей разработки темы 245
Список сокращений 246
Список литературы 248
