Введение
ГЛАВА 1. Стресс как фактор патогенеза вирусных инфекций 23
1.1. Проблема стресса 23
1.2. Нейрогуморальная регуляция стресса 27
1.3. Стресс индуцированная иммуносупрессия и её роль в изменении течения вирусного инфекционного процесса 32
ГЛАВА 2. Цитокины и их роль при вирусных инфекциях 47
2.1. Активность цитокинов при вирусных инфекциях 47
2.2. Применение цитокинов и их индукторов при вирусных инфекциях 65
2.3. Полипренилфосфаты - индукторы цитокинов... 70
ГЛАВА 3. Иммунокоррекция и иммуномодуляторы, применяемые для коррекции иммунодефицитов 74
ГЛАВА 4. Иммунология клещевого энцефалита 80
ГЛАВА 5. Материалы и методы 92
1. Вирусы 92
2. Животные 94
3. Фоспренил 95
4. Цитокиновый профиль 95
5. Определение противовирусной активности Фоспренила в культурах клеток 96
6. Определение адъювантного действия Фоспренила с вакцинами против бешенства и клещевого энцефалита 100
7. Индукция стресса у животных . 103
7.1. Индукция физиологического стресса 103
7.2. Индукция психогенного стресса 104
7.3. Определение состояния стресса у животных 105
8. Клеточные суспензии 106
9. Фракционирование клеточных суспензий 107
10. Определение числа антителообразующих клеток 108
11. Выявление антигеннеспецифических супрессоров у животных при стрессе 109
12. Определение титров вируса Лангат в субпопуляциях спле-ноцитов стрессированных животных in vitro 111
13. Исследование влияния стресса на функцию естественных киллеров 112
14. Индукция вирус- и стрессиндуцированной иммуносупрессии у мышей и её коррекция с помощью Фоспренила 113
15. Определение протективной активности Фоспренила при экспериментальной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита у мышей 115
16. Определение протективной активности Фоспренила при экспериментальной инфекции, вызываемой вирусом полиомиелита у мышей 116
17. Исследование влияния полипренилфосфатов на вирионы вне клетки в реакции прямой гемагглютинации 118
18. Исследование стимуляции интерферона Фоспренилом в опытах in vitro. 119
18.1. Выявление интерферона в клетках СПЭВ, заражённых вирусом клещевого энцефалита и в культуре, инфици рованной вирусом при одновременном внесении Фоспренила и патогена 119
18.2. Изучение стимуляции интерферона Фоспренилом в культуре клеток Таурус-1, инфицированных вирусом инфекционного ринотрахеита и аденовирусом 121
19. Статистическая обработка результатов 122
ГЛАВА 6. Характеристика нарушений гуморального и клеточного иммунитета при физиологическом и психогенном стрессе у лабораторных животных 124
6.1. Влияние физиологических (температуры окружающей среды, гипокинезии) и психогенных (информационный стресс) стрессоров на функции антителообразующих В-клеток 124
6.2. Стресс-индуцированная активация Т-супрессоров и их роль в патогенезе инфекции у мышей, заражённых вирусом Лангат 128
6.3. Нарушение функций естественных киллеров на фоне физиологического и психогенного стресса 133
6.3.1. Подавление цитотоксической активности естественных киллеров под действием физиологических стресс факторов и при нагрузке 133
6.3.2. Снижение естественной противоопухолевой резистентности у мышей при стрессе 135
ГЛАВА 7. Стресс-индуцированные изменения патогенеза экспериментальных флавивирусных инфекций 139
7.1. Активация бессимптомной инфекции, вызываемой вирусом Лангат у мышей на фоне стрессиндуцированной им-муносупрессии 139
7.2. Утяжеление течения клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита у мышей при стрессе 143
ГЛАВА 8. Механизмы стресс-индуцированных изменений течения флавивирусных инфекций и методы их коррекции с помощью Фоспренила 147
8.1. Увеличение субпопуляции пермиссивных для вируса Лангат селезёночных макрофагов у стрессированных животных 147
5.1. Коррекция вирус- и стресс-индуцированной иммуносу-прессии у мышей с помощью Фоспренила 150
8.1. Коррекция стресс-индуцированных изменений течения вирусного инфекционного процесса с помощью Фоспренила 154
8.3.1. Предотвращение стрессовой активации бессимтомной инфекции, вызываемой вирусом Лангат у мышей с помощью Фоспренила 154
8.3.2. Влияние Фоспренила на стресс-индуцированное утяжеление течения острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита... 158
ГЛАВА 9. Противовирусное действие Фоспренила при экспериментальных инфекциях инфекциях, вызываемых вирусами клещевого энцефалита и полиомиелита у мышей и механизм протективного эффекта препарата, связанный с иммуномодуляцией 163
9.1. Изучение защитного эффекта Фоспренила при экспериментальном клещевом энцефалите у мышей 163
9.2. Иммуномодупирующее действие Фоспренила при клещевом энцефалите - один из механизмов противовирусного действия препарата 169
9.2.1. Стимуляция Фоспренилом в организме животных, зараженных вирусом клещевого энцефалита, «ранней» опосредованной вирусом индукции цитокинов (ИЛ-б, ФНО-а,ИФН-у) 170
9.3. Противовирусное действие Фоспренила при эксперимен тальной инфекции, вызываемой вирусом полиомиелита у мышей 174
ГЛАВА 10. Особенности противовирусной активности Фоспренила на этапах взаимодействия вирус-клетка 177
10.1. Подавление размножения РНК - (вирус клещевого энцефалита, вирус диареи крупного рогатого скота) и ДНК- (вирус инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота) содержащих вирусов в чувствительных культурах клеток в присутствии Фоспренила 177
10.2. Исследование противовирусной активности Фоспренила в отношении ДНК- (аденовирус) и РНК- (вирус полиомиелита) - содержащих вирусов, не имеющих оболочки 181
10.3. Взаимодействие Фоспренила и вирионов клещевого энцефалита вне клетки при использовании реакции ге-магглютинации 181
10.4. Изучение изменений вирулентности внутриклеточных и внеклеточных вирионов, вызываемых Фоспренилом 188
10.5. Интерфероногенная активность Фоспренила — один из механизмов противовирусного действия препарата на этапах взаимодействия вирус-клетка 191
ГЛАВА II. Перспективы использования Фоспренила в качестве адъ-юванта некоторых противовирусных вакцин 198
11.1. Фоспренил значительно повышает протективный эффект вакцины против бешенства в опытах на животных 198
11.2. Адъювантный эффект Фоспренила при вакцинации мышей против клещевого энцефалита 202
Обсуждение полученных результатов 206
Выводы 234
Список литературы 237
