Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о подходах к прогнозированию течения рака молочной железы 17
1.1 Индивидуализация лекарственного лечения на основе молекулярных маркеров 17
1.1.1 Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы 17
1.1.2 Химиотерапия при раке молочной железы различных молекулярно-биологических подтипов 25
1.2 Поиск новых прогностических маркеров: многофункциональный белок YB-1 30
1.2.1 Многофункциональный белок YB-1: его роль и функции в опухолевой клетке 30
1.2.2 YB-1 – участник всех процессов жизнедеятельности опухолевой клетки 36
1.2.3 Роль YB-1 в формировании множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) опухолей. 47
1.2.4 Белок YB-1 в клинической практике 49
1.3 Систематический обзор публикаций о прогностической значимости экспрессии YB-1 при раке молочной железы 54
1.3.1 Общая, безрецидивная и специфическая выживаемость пациентов с различными уровнями
экспрессии белка YB-1 в ядре и цитоплазме опухолевых клеток молочной железы 60
1.3.2 Общая, безрецидивная и специфическая выживаемость с различной локализацией и экспрессией белка YB-1 в опухолевых клетках 67
1.3.3 Оценка достоверности совокупности доказательств 68
1.4 Математическое моделирование в онкологии 73
1.4.1 Байесовские сети и их преимущества 73
1.4.2 Опыт применения байесовских сетей в онкологии 76
Глава 2. Материалы и методы 79
2.1 Общая характеристика больных 79
2.2 Исследование устойчивости культур клеток mcf-7 к химиопрепаратам 88
2.3 Исследование уровня экспрессии мрнк в клеточных линиях и опухолях молочной железы 89
2.4 Иммуногистохимическая окраска клеточных линий и опухолей молочной железы 93
2.5 Создание байесовских сетей для прогнозирования исходов рака молочной железы 97
2.6 Статистический анализ данных 101
ГЛАВА 3. Эффективность адъювантной химиотерапии в зависимости от клинических и молекулярных факторов прогноза ( ретроспективное исследование) 104
3.1 Безрецидивная и общая выживаемость в зависимости от стандартных клинико-морфологических маркеров 104
3.2 Эффективность адъювантной химиотерапии в зависимости от стандартных клинических и молекулярных маркеров 110
3.3 Оценка эффективности стандартной адъювантной химиотерапии в зависимости от молекулярно-биологических подтипов опухоли 122
3.4 Обсуждение результатов 132
Глава 4. Оценка прогностической значимости белка YB-1 у больных раком молочной железы (проспективное исследование) 142
4.1 Прогностическая значимость ядерной локализации белка yb-1 в опухолевых клетках 143
4.1.1 Связь локализации белка YB-1 с клиническими и молекулярными характеристиками рака
молочной железы 146
4.1.2 Влияние неоадъювантной терапии на транслокацию YB-1 в ядра клеток 149
4.1.3 Количество мРНК генов МЛУ в опухолях малых размеров 152
4.1.4 Локализация белка YB-1 и выживаемость больных РМЖ 153
4.2 Прогностическая значимость экспрессии мрнк гена YB-1 155
4.2.1 Связь экспрессии мРНК гена YB-1 с клиническими и молекулярными характеристиками рака молочной железы 158
4.2.2 Влияние неоадьювантной химиотерапии на экспрессию мРНК гена YB-1 в опухолях молочной железы 161
4.2.3 Экспрессия мРНК гена YB-1 и генов множественной лекарственной устойчивости в опухолях молочной железы 162
4.2.4 Экспрессия мРНК гена YB-1 в опухолях и пролиферативная активность опухолевых клеток164
4.2.5 Экспрессия мРНК гена YB-1 и безрецидивная и общая выживаемость больных раком молочной железы 166
4.2.6 Прогностическая значимость экспрессии мРНК гена YB-1 в подгруппах больных с благоприятным прогнозом 168
4.2.7 Прогностический тест «Экспрессия мРНК гена YB-1» 171
4.3 Обсуждение результатов 177
ГЛАВА 5. Прогнозирование исходов рака молочной железы с помощью математического моделирования ( байесовские сети) 187
5.1 Построение байесовских сетей 188
5.1.1 Оценка качества прогноза построенных Байесовских сетей 189
5.1.2 Результаты оптимизации полученных Байесовских сетей
5.2 Создание гистограмм риска прогрессирования и смерти больных раком молочной железы 197
5.3 Применение «гистограмм риска исходов рака молочной железы» для индивидуального прогноза (клинические примеры) 199
5.4 Обсуждение результатов 2 6 заключение 210
7 Выводы 220
8 Практические рекомендации 222
9 Список сокращений 223
10 Приложение 2 10.1
Приложение 1. шкала национального центра оценки технологии здравоохраниния (шкала нцотз) для определения методологического качества когортных исследований 224
Приложение 2. краткая характеристика исследований, включенных в систематический обзор 225
Список литературы 2
