Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1. Роль сигнальных систем в развитии болезни Альцгеймера 13
1.1. Роль Р-амилоидного пептида в развитии болезни Альцгеймера 14
1.1.1. Характеристика Р-амилоидного пептида 14
1.1.2. Взаимодействие р-амилоидного пептида с мембранными рецепторами 20
1.1.3. Роль сигнальных систем в цитотоксичности Р-амилоидного пептида 23
1.1.3.1. Активные формы кислорода 23
1.1.3.2. Р53 26
1.1.3.3. N0 27
1.1.3.4. NF-kB 28
1.1.3.5. Протеинкиназы 30
1.1.3.6. Продукты действия фосфолипаз как вторичные мессенджеры 32
1.1.4. Роль продуктов сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера 35
1.1.4.1. Роль церамида в регуляции гибели клеток нервной ткани 37
1.1.4.2. Мишени церамида при реализации апоптоза 38
1.1.4.3. Участие церамида в апоптотической гибели клеток при нейродегенеративных заболеваниях и старении 40
1.1.4.4. Влияние церамида на амилоидогенез 41
1.1.4.5. Действие р-амилоидного пептида на сфингомиелиназу 41
1.1.4.6. Роль сфингозина в развитии болезни Альцгеймера 44
1.2. Воспалительные реакции при БА. Роль цитокинов 45
1.2.1. Роль фактора некроза опухоли в развитии болезни Альцгеймера 45
1.2.2. Характеристика ФНО-а и его участие в патогенезе болезни Альцгеймера 47
1.2.3. Протекторное действие ФНО-а 48
1.2.4. Сигнальные системы, активируемые при токсических эффектах ФНО-а 51
1.3. Взаимодействие сигнальных систем при реализации токсических эффектов (ЗА и ФНО-а) 53
Глава 2. Материалы и методы исследований . 56
1. Экспериментальные модели 56
2. Препаративные методы 60
3. Аналитические методы 60
Глава 3. Результаты исследований 64
3.1. Определение параметров сфингомиелинового цикла и ПОЛ в гиппокампе, коре и мозжечке крыс при при введении р-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации 64
3.1.1. Исследование активности сфингомиелиназы при введении Р-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации в мозг крыс 66
3.1.2. Исследование содержания сфингомиелина и церамидов при введении р-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации в мозг крыс 68
3.1.3. Определение параметров пероксидного окисления липидов при введении р-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации 72
3.2. Определение параметров сфингомиелинового цикла и пероксидного окисления липидов в гиппокампе, коре и мозжечке мышей после бульбэктомии 76
3.2.1. Исследование активности сфингомиелиназы, содержания сфингомиелина и церамидов 77
3.2.2. Определение параметров пероксидного окисления липидов 80
3.3. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ и экспрессию ФНО-а в мозге мышей 83
3.3.1. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ в мозге мышей 85
3.3.2. Влияние церамида на экспрессию ФНО-а в мозге мышей 87
3.4. Влияние нейропротекторных препаратов (мексидола и мемантина) на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ 90
3.4.1. Влияние мексидола на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ 92
3.4.2. Влияние мемантина на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ 94
3.4.3. Исследование влияния мексидола, мемантина и их совместного применения на амнезию условной реакции пассивного избегания 96
Глава 4. Обсуждение результатов 97
Выводы 109
Цитированная литература 111
