Введение
1. Обзор литературы 5
1.1. Физиологическая активность молекулы таксола 5
1.2. Полусинтетическое получение таксола 6
1.3. Биологически активные конформации таксола 8
1.4. Взаимосвязь структуры и активности для аналогов таксола 11
1.4.1. Таксотер 11
1.4.2. Вариации заместителей в таксановом ядре 12
1.4.3. Модификации в боковой цепи и одновременные модификации в таксановом ядре и боковой цепи 29
1.4.4. Скелетные аналоги таксола 38
2. Обсуждение результатов 44
2.1. Создание обобщенных моделей потенциальных лигандов тубулина на основе каркасных структур 48
2.2. Синтез эфиров N-бензоилфенилизосерина с каркасными спиртами 48
2.2.1. Препаративный синтез (2/?,35)-Ы-бензоилфенилизосерина
2.2.2. Реакция этерификации циклических и каркасных спиртов с модельной аминокислотой 51
2.2.3. Синтезы адамаитановых производных, соответствующих обобщенной Модели II 58
2.2.3.1. Введение защитных групп в молекулу фспилизосерина 58
2.2.3.2. Синтез адамантилового эфира (2#Д9)-Ы-бензоилфенилизосерипа 60
2.2.3.3. Синтез 1 -{{2R,5Л,)-Ы-бснзоилфенилизосерилокси)-4-бспзоилокси-адамантана 62
2.2.4. Синтезы бицикло[3.3.1]иопановых производных, соответствующих обобщенной Модели I 64
2.2.4.1. Синтез 7-э//^)о-((2/?,ЗЛ,)-Ы-бензоилфенилизосерилокси)-3-э/ч-зо-метоксикарбонилбицикло[3.3.1]нонана 66
2.2.4.2. Синтез 1-{{2R,ІЛ)^-бензоилфенилизосерилокси)-1-гидроксибицикло-[3.3.1]нонана 68
2.2.4.3. Синтез 7-э//<)о-((27?,5Л)-Ы-бензоилфенилизосерилокси)-2-бензоилоксибицикло[3.3.1]нонана 69
2.2.4.4. Синтез 7-((2/?,3<У)-Ы-бензоилфепилизосерилокси)-2-бензоилокси-3-мстоксикарбонилбицикло[3.3.1]нонана 71
2.2.4.5. Синтез 7-э//г)о-((2/?,55)-М-бензоилфенилизосерилокси)-2-бензилокси-3-ж:?о-метоксикарбопилбицикло[3.3.1 ]нонана 78
2.2.4.6. Синтез l-oudo-{{2R, J^-N-бснзоилфенилизосерилокси)-1 -гидрокси-3-э/ао-метоксикарбонилбицикло[3.3.1]нонана 80
2.3. Тестирование эфиров (2/?Д9)-М-бензоилфеііилизосерина с каркасными спиртами на биологическую активность 81
2.4. Изучение роли структурных фрагментов (2У?,55)-К-беизоилфенилизоссрилокси- адамантана для проявления тубулин-агрегирующей активности 83
2.4.1. Роль адамантанового фрагмента в обеспечении тубулин-агрегирующей активности 83
2.4.1.1. Синтез ((2/?,55)->І-беіізоилфенилизосерилокси)-циклогексана 83
2.4.1.2. Синтез 1-((2Л^^-К-бензоилфенилизосерилокси)-4,4-димстил-2-никлогексена 84
2.4.1.3. Синтез 1-((2Л,3^-Ы-бснзоилфенилизосерилокси)-/и/ю//с-дскалина 85
2.4.1.4. Синтез 3-((2Л,Зі5)-М-бснзоилфенилизосерилокси)-бицикло[3.3.1 jnonaiia 86
2.4.2. Изучение влияния небольших заместителей в адамантаповом каркасе на тубул и н-агрегирующук> "активность 86
2.4.2.1. Синтез 1-((2/?,55)-К-беизоилфенилизосерилокси)-4-оксоадамаитапа 86
2.4.2.2. Синтез 1-((2Я,35)-Ы-бензоилфенилизоссрилокси)-4-мстил-адамаитана и 1-((2/?^уЫ-бензоилфенилизосерилокси)-4,4-димстил-адамаптана 86
2.4.3. Изучение роли (2R,З^-Ы-бензоилфенилизосерина в обеспечении тубулии -агрегирующей активности 89
Выводы 90
