Введение
1. Литературный обзор 8
1.1 Синтез, строение и свойства тиофена и его производных 8
1.1.1 Нахождение в природе, физические свойства. Методы получения .
1.1.2 Строение и химические свойства 10
1.1.2.1 Реакции электрофильного замещения 11
1.1.2.2 Реакции нуклеофильного замещения 15
1.1.2.3 Другие свойства и синтетические возможности соединений тиофенового ряда
1.2 Производные тиофена в современной фармакологии: синтез и терапевтическая направленность
1.2.1 Соединения с антиартритной активностью 21
1.2.2 Физиологически активные вещества 22
1.2.3 Препараты для лечения бронхиальной астмы 24
1.2.4 Противомикробная активность тиофенсульфаниламидов 26
1.2.5 Препараты для лечения онкологических заболеваний и СПИДа 28
1.2.6 Класс психотропных средств 30
1.2.7 Офтальмологические и другие препараты 32
1.3 Значение виртуального скрининга в создании синтетических лекарственных препаратов 33
1.3.1 Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соединений-лидеров 34
1.3.2 Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характеристиками 37
1.3.3 Методы конструирования по принципу структурного подобия 37
1.3.4 Методы статистического анализа данных 39
1.3.4.1 Граничные фильтры: правила Липински, концепция "сходство с лидерами" 40
1.3.4.2 Ограниченные возможности первичного фильтрования 43
1.3.4.3 КССА-моделирование и карты Кохонена 44 1.4 Обобщение 47
2. Химическая часть 48
2.1 Разработка методов синтеза и строение ряда новых производных тиофена и 2-бромтиофена 49
2.1.1 Синтез (тиофен-2-сульфонил)пропановых кислот и библиотеки 3-(тиофен-2-сульфонил)пропанамидов 49
2.1.2 Синтез и строение ряда (тиофен-2-сульфониламино)карбоновых кислот и их амидных производных 57
2.1.2.1 (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновые кислоты на основе линейных алифатических аминокислот 58
2.1.2.2 (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновые кислоты на основе аминокислот гетероциклического строения 61
2.1.2.3 (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновая кислота на основе п-аминобензойной кислоты 64
2.1.2.4 Амидные производные (тиофен-2-сульфониламино)-карбоновых кислот 64
2.1.3 Синтез и строение [(тиофен-2-сульфонил)фенил)]аминоуксус-ных кислот и их амидных производных 72
2.1.4 Синтез и строение 2-бром-5-нитротиофена и его производных 75
2.2 Виртуальный анализ свойств ряда новых производных тиофена и 2-бромтиофена 81
2.2.1 Влияние строения аминокислотного фрагмента 82
2.2.2 Влияние строения фрагмента, связанного с сульфогруппой 88
2.2.3. Влияние строения аминного остатка в амидном фрагменте 91
2.3 Синтез соединений для биологического тестирования и результаты испытаний 93
2.3.1 Виртуальный отбор 93
2.3.2 Синтез отобранных соединений и результаты испытаний 95
3. Экспериментальная часть 98
3.1 Исходные вещества, растворители 98
3.2 Методики получения 98
3.3 Методы аналитического контроля 105
3.4 Идентификация полученных соединений 106
Выводы 135
Литература
