Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Биофармацевтическая классификация лекарственных соединений 12
1.2. Подходы к повышению растворимости лекарственных соединений 15
1.3. Многокомпонентные кристаллы лекарственного назначения 1.3.1. Терминология многокомпонентных кристаллов 19
1.3.2. Границы использования термина «сокристалл» 20
1.3.3. Улучшение растворимости и кинетики растворения лекарственных соединений с использованием сокристаллизации 22
1.4. Методы поиска новых кристаллических форм 28
1.4.1. Инженерия кристаллических структур 28
1.4.2. Экспериментальный скрининг сокристаллов 32
1.5. Термодинамическая стабильность многокомпонентных кристаллов 39
1.5.1. Теоретические подходы к описанию нековалентных взаимодействий в
кристаллах 40
1.6. Объекты исследования 44
1.6.1. Кристаллические структуры изомеров гидроксибензамида 46
1.6.2. Многокомпонентные кристаллы изомеров гидроксибензамида 51
ГЛАВА 2. Экспериментальная часть 52
2.1. Использованные реактивы и растворители 52
2.2. Методы скрининга сокристаллов
2.2.1. Дифференциальная сканирующая калориметрия 52
2.2.2. Использование термомикроскопии для поиска многокомпонентных кристаллов 53
2.2.3. Скрининг по методу изменения температуры насыщения 53
2.3. Методы получения 55
2.3.1. Получение сокристаллов методом перемола 55
2.3.2. Получение сокристаллов из суспензии 55
2.3.3. Выращивание монокристаллов из раствора 56
2.4. Аналитические методы 56
2.4.1. Порошковая рентгенография 56
2.4.2. Рентгеноструктурный анализ от монокристалла 56
2.4.3. Сублимационный эксперимент 57
2.4.4. Калориметрия растворения 62
2.4.5. Определение растворимости по методу изотермического насыщения 63
2.4.6. Определение скорости высвобождения соединения из таблетированного образца 65
2.4.7. Высокопроизводительная жидкостная хроматография 66
2.5. Вычислительные методы 66
2.5.1. Оценка межмолекулярных взаимодействий и энергии решётки подходом CLP/PIXEL 66
2.5.2. Оценка энергии нековалентных связей из топологического анализа расчётной периодической волновой функции 67
2.5.3. Анализ поверхностей Хиршфельда для молекул в кристаллах 68
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 69
3.1 Скрининг бинарных систем различными методами 69
3.1.1. Поиск сокристаллов с помощью перемола с добавлением растворителя и рентгенофазового анализа 69
3.1.2. Результаты скрининга методом ДСК 71
3.1.3. Поиск сокристаллов с использованием термомикроскопии 74
3.1.4. Скрининг сокристаллов методом изменения температуры насыщения 77
3.1.5. Практическая применимость комбинированных методик скрининга 80
3.2. Анализ кристаллической структуры исследованных соединений 87
3.2.1. Сокристалл [салициламид + салициловая кислота] (1:1) 88
3.2.2. Сокристалл [4-гидроксибензамид + салициловая кислота] (1:1) 91
3.2.3. Сокристалл [салициламид + 4-ацетамидобензойная кислота] (1:1) 94
3.2.4. Сокристалл [салициламид + 4-аминобензойная кислота] (1:1)
3.3. Анализ процессов плавления сокристаллов и их компонентов 100
3.4. Термодинамика сублимации многокомпонентных кристаллов 110
3.5. Теоретическая оценка энергии кристаллической решётки 121
3.5.1. Анализ нековалентных взаимодействий в кристаллических структурах методом PIXEL 121
3.5.2. Анализ нековалентных взаимодействий в кристаллических структурах с помощью подхода QTAIMC 1 3.6. Термохимия растворения двухкомпонентных кристаллов 131
3.7. Определение растворимости и скорости растворения в биологически значимых средах 1 3.7.1 Анализ сокристаллов с салициловой кислотой в качестве второго компонента 141
3.7.2 Анализ сокристаллов с щавелевой кислотой в качестве второго компонента 143
3.7.3 Анализ сокристаллов с салициламидом 145
3.7.4 Анализ растворимости сокристаллов салициловой кислоты с изомерами гидроксибензамида 147
3.7.5 Термодинамика образования сокристаллов на основе салициламида 148
3.8. Изучение полиморфных форм I и II сокристалла [салициламид + щавелевая кислота] (2:1) 156
3.8.1. Получение монокристаллов исследуемых полиморфных форм 156
3.8.2. Кристаллические структуры полиморфных форм I и II 157
3.8.3. Получение поликристаллических образцов полиморфных форм 162
3.8.4. Сравнение нековалентных взаимодействий в исследуемых полиморфных формах 164
3.8.5. Термофизические свойства полиморфных форм 175
3.8.6. Растворение полиморфных форм в ацетонитриле 177
3.8.7. Растворение полиморфных форм в буферном растворе
4. Заключение 181
5. Список условных обозначений 183
6. Список использованной литературы 190
