Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Парентеральные лекарственные формы, требования предъявляемые к ним 13
1.2. Сублимационное высушивание в процессе получения лекарственных препаратов 19
1.3. Противоопухолевые алкилирующие агенты 23
1.4. Класс алкилнитрозомочевин, механизм действия и противоопухолевая активность 25
1.5. Особенности создания лекарственных форм для препаратов из класса алкилнитрозомочевин 32
1.6. Структура и противоопухолевая активность субстанции ормустина 33
Заключение по главе 1 36
Экспериментальная часть 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Материалы, реактивы и оборудование 37
2.2. Методы исследований 40
2.2.1. Изучение растворимости субстанции ормустина 40
2.2.2. Приготовления парентеральной лекарственной формы «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг» 40
2.2.3. Методы анализа парентеральной лекарственной формы ормустина 42
2.2.3.1. Определение подлинности ормустина 42
2.2.3.2. Количественный спектрофотометрический анализ ормустина в парентеральной лекарственной форме 43
2.2.3.3. Определение рН в концентрате и парентеральной лекарственной форме ормустина 43
2.2.3.4. Определения потери в массе при высушивании 44
2.2.3.5. Определение изомерного состава 44
2.2.3.6. Валидация методик количественного спектрофотометрического анализа 46
2.2.4. Исследование противоопухолевой активности парентеральной лекарственной формы ормустина в опытах in vivo 46
2.2.5. Статистическая обработка результатов анализа 47
Результаты собственных исследований 48
Глава 3. Разработка состава и технологии получения парентеральной лекарственной формы ормустина 48
3.1. Изучение растворимости субстанции ормустина 48
3.2. Выбор метода растворения ормустина в растворе 0,1 М хлористоводородной кислоты 50
3.3. Изучение влияние ультразвуковой обработки на изомерный состав ормустина 52
3.4. Изучение стабильности раствора ормустина в процессе хранения 52
3.5. Изучение влияния формообразователей на стабильность ормустина в растворе 53
3.6. Изучение влияния фильтрующего материала на содержание ормустина в растворе 55
3.7. Разработка режима лиофилизации раствора ормустина 56
3.8. Выбор растворителя для регидратации парентеральной лекарственной формы ормустина перед введением 59
3.9. Технологическая схема получение парентеральной лекарственной формы ормустина 61
Заключение по главе 3 63
Глава 4. Разработка методов контроля качества парентеральной лекарственной формы ормустина 64
4.1. Разработка методики качественного определения ормустина в парентеральной лекарственной форме методом тонкослойной хроматографии 64
4.2. Разработка методики количественного определения ормустина в парентеральной лекарственной форме 70
4.3. Валидация метода количественного определения 74
4.3.1. Линейность 75
4.3.2. Правильность 76
4.3.3. Cходимость и промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность 77
4.3.4. Селективность 79
4.4. Стандартизация парентеральной лекарственной формы ормустина 81
4.4.1. Показатели качества парентеральной лекарственной формы ормустина 81
4.4.2. Изучение стабильности парентеральной лекарственной формы ормустина при хранении 85
Заключение по главе 4 88
Глава 5. Оценка противоопухолевой активности парентеральной лекарственной формы ормустина 89
5.1. Определение терапевтической дозы парентеральной лекарственной формы ормустина 89
5.2. Противоопухолевая активность ормустина на различных солидных моделях 91
Заключение по главе 5 93
Общее заключение 94
Выводы 97
Список литературы 98
Список иллюстрационного материала 116
Приложения 120
