Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы 13
1.1. Статистика заболеваемости раком репродуктивных органов в России и мире 13
1.2. Характеристика предраковых процессов в органах репродуктивной системы 14
1.3. Ранние механизмы канцерогенеза
1.3.1. Генетические факторы 21
1.3.2. Эпигенетика 23
1.3.3. Сигнальные пути и факторы транскрипции 28
1.3.4. Пролиферация и апоптоз 31
1.3.5. Воспаление, цитокины и факторы роста 36
1.3.6. Опухолевые стволовые клетки 37
1.3.7. Гормональный канцерогенез 39
1.3.8. Инфицирование ВПЧ
1.4. Прородные соединения, обладающие фармакологической активностью в отношении механизмов раннего канцерогенеза 44
1.5. Активные субстанции I3C, DIM и EGCG
1.5.1. Влияние на генетические механизмы 47
1.5.2. Влияние на эпигенетическую регуляцию 48
1.5.3. Регуляция сигнальных путей 50
1.5.4. Влияние на клеточный цикл (пролиферация/апоптоз) 51
1.5.5. Противовоспалительные свойства 52
1.5.6. Ингибирование ОСК 53
1.5.7. Влияние на гормон-зависимые сигнальные пути 54
1.5.8. Противовирусный потенциал в отношении ВПЧ 56
1.6. Заключение 57
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 59
2.1. Изучаемые субстанции и препараты 59
2.2. Материалы и методы экспериментальных исследований на лабораторных животных 59 2.2.1. Лабораторные животные и их содержание 59
2.2.2. Лабораторные исследования 61
2.2.3. Исследования общей физиологии 61
2.2.4. Патоморфологические исследования 63
2.3. Исследования фармацевтической активности препарата (работа с клеточными линиями) 63
2.3.1. Опухолевые клетки 63
2.3.2. Модель in vitro 64
2.3.3. Модель in vivo 65
2.4. Эпигенетическая и гормональная активность в экспериментах на животных 68
2.4.1. Изучение влияния на гистондеацетилазу 68
2.4.2. Изучение влияния на метилирование генов-онкосупрессоров 68
2.4.3. Изучение влияния на метаболизм эстрогенов 69
2.5. Клинические исследования 69
2.5.1. Изучение баланса факторов роста в канцерогенезе в предстательной железе... 69
2.5.2. Изучение метилирования генов-онкосупрессоров в предраковых процессах в эндометрии и шейке матки 71
2.5.3. Изучение метаболитов эстрогенов при диспластических заболеваниях молочной железы 72
2.6. Статистическая обработка данных 74
ГЛАВА 3. Отбор соединений для последующего изучения процессов раннего канцерогенеза и создания средств их коррекции 75
3.1. Разработка прототипов лекарственных форм 76
3.2. Токсикологические исследования прототипов лекарственных форм
3.2.1. Общая токсичность 80
3.2.2. Специфическая токсичность 130
3.3. Заключение 136
ГЛАВА 4. Исследование влияния соединений-кандидатов на механизмы раннего канцерогенеза на животных моделях 138
4.1. Влияние соединений-кандидатов на эпигенетические механизмы раннего канцерогенеза 138
4.1.1. Эпигенетическая активность дииндолилметана 138
4.1.2. Эпигенетическая активность эпигаллокатехинов 140
4.2. Влияние соединений индольного ряда на гормональные механизмы раннего канцерогенеза 141
4.3. Влияние дииндолилметана на туморогенность клеток линий злокачественных опухолей и раннее развитие опухоли 143
4.4. Механизмы активности дииндолилметана in vitro 146
4.5. Заключение 150
ГЛАВА 5. Исследование механизмов раннего канцерогенеза и способов их коррекции у человека 151
5.1. Роль баланса факторов роста в канцерогенезе в предстательной железе 151
5.2. Роль метилирования генов-онкосупрессоров в предраковых процессах в эндометрии и шейке матки
5.2.1. Метилирование генов в эпителии шейки матки 153
5.2.2. Метилирование генов в эндометрии 157
5.3. Роль канцерогенных метаболитов эстрогенов при диспластических заболеваниях
молочной железы и предстательной железы 159
5.4. Заключение 162
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследований 164
6.1. Ранние механизмы канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека 164
6.2. Перспективы проведения мультитаргетной химиопрофилактики онкологических заболеваний 172
Выводы 175
Практические рекомендации 177
Список литературы 178
