Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Классификация нейтропений 12
1.2. Врожденные нейтропении 14
1.3. Эпидемиология 15
1.3.1 Распространенность 15
1.3.2. Наследственность 20
1.3.3. Смертность 20
1.4. Механизмы возникновения врожденной нейтропении 21
1.4.1. Мутации гена ELANE 21
1.4.2. Мутации гена НАХ1 22
1.4.3. Мутации, вызывающие поражения других органов в составе синдромальных патологий 22
1.4.4. Мутации гена CSF3R 23
1.4.5. Мультигенные мутации 24
1.5. Патологические механизмы 24
1.5.1. Стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз клеток миелоидного ряда 24
1.5.2. Нарушение экспрессии факторов транскрипции 26
1.5.3. Пути передачи сигнала от рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в ядро клетки. Роль никотинамида в гранулоцитопоэзе 27
1.6. Риск развития миелодиспластического и/или острого миелобластного лейкоза у пациентов с врожденной нейтропенией 30
1.7. Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE 32
1.8. Терапия 35
1.8.1 Терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором 35
1.8.2. Обоснование потенциального использования никотинамида в терапии у пациентов с врожденной нейтропенией 37
1.8.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденной нейтропенией 38
1.8.4 Другая терапия 41
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Характеристика больных 42
2.2. Клиническое обследование и анамнез заболевания 43
2.3. Лабораторные методы исследования 43
2.4. Лечение 46
2.5. Вакцинация 46
2.6. Методы статистической обработки данных 47
Глава 3. Результаты исследований 48
3.1. Общая и клиническая характеристика пациентов с врожденной нейтропенией 48
3.2. Характеристика молекулярно-генетических дефектов пациентов с врожденной нейтропенией 51
3.3. Лабораторные показатели 56
3.4. Корреляция генотип-фенотип у пациентов с врожденной нейтропенией, имеющих мутации в гене ELANE 64
3.5. Терапия никотинамидом 68
3.6 Вакцинация пациентов с врожденной нейтропенией 72
Клинические примеры 75
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 81
Глава 5. Выводы 89
Практические рекомендации 91
Список используемых сокращений 92
Список литературы 94
