Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1 Многофакторные заболевания и феномен сочетания болезней 17
1.1.1 Общее представление 17
1.1.2 Классификация и основные термины 20
1.2 Сердечно-сосудистый континуум (ССК) 23
1.2.1 Предпосылки и основные факторы риска 23
1.2.2 Формулировка концепции 27
1.2.3 Основные модели 28
1.3 Генетические основы болезней сердечно-сосудистого континуума 30
1.3.1 Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов с болезнями ССК 30
1.3.2 Связь вариаций по числу копий участков ДНК с болезнями ССК37
Глава 2. Материал и методы исследования 45
2.1 Дизайн исследования. Объем и структура материала исследования 45
2.2 Пробоподготовка образцов 49
2.3 Молекулярно-генетические методы исследования 50
2.3.1 Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов с помощью биологических микрочипов 50
2.3.2 Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов с помощью масс-спектрометрии (MALDIOF) 51
2.3.3 Детекция вариаций числа копий участков ДНК с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации (array-CGH) 56
2.3.4 Детекция вариаций числа копий участков ДНК с помощью TaqMan-зондов при ПЦР в режиме реального времени 63
2.4 Биоинформатическая обработка данных 67
2.4.1 Анализ однонуклеотидных полиморфизмов 67
2.4.2. Оценка спектра вариаций числа копий участков ДНК (CNV) при болезнях ССК 70
Глава 3. Результаты и обсуждение 73
3.1 Однонуклеотидные полиморфные варианты и коморбидность болезней сердечно-сосудистого континуума 73
3.1.1 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом «униморбидная ИБС» 74
3.1.2 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом «коморбидная ИБС с артериальной гипертензией» 81
3.1.3 Генетические маркеры, ассоциированные с фенотипом сердечнососудистый континуум 88
3.1.4 Валидация генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов с помощью MALDIOF масс-спектрометрии 96
3.1.5 Оценка прогностической эффективности однонуклеотидного полиморфизма в отношении риска развития заболеваний сердечно сосудистого континуума 98
3.2 Детекция CNV у пациентов с фенотипом «сердечно-сосудистый континуум» с помощью матричной сравнительной геномной гибридизации 104
3.2.1 Общая характеристика идентифицированных CNV 104
3.2.2 Идентификация CNV у больных с фенотипом «ССК» 105
3.2.3 Верификация и анализ частоты идентифицированных CNV 132
Заключение 137
Выводы 148
Список сокращений 150
Список литературы 153
Приложения 201
