Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.Основы современной теории инновации 20
1.1 Понятие инновации 20
1.2 Понятие инновационного лекарственного средства 21
2.Биофармацевтические аспекты разработки инновационных ЛС 22
2.1. Биофармацевтические аспекты фармацевтической технологии 24
2.2. Биофармацевтическая классификационная система 26
2.3. Применение биофармацевтической классификационной системы при разработке и модификации твердых лекарственных форм 33
Экспериментальная часть 35
Глава 2. Объекты и методы исследования 35
2.1 Структурные формулы ЛС-объектов исследования 35
2.2 Технологические и физико-химические показатели субстанций ЛС 36
2.3. Вспомогательные вещества 37
2.4. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошка и гранулята. 38
2.4.1.Электронная микроскопия 39
2.4.2.Методики оценки пленочных покрытий 40
2.4.3.Методика определения вязкости жидкостей 40
2.5 Методики оценки показателей СМЭСД систем доставки ГБ-115 40
2.5.1.Методика построения псевдотроичных фазовых диаграмм (ФД) 40
2.5.2. Методика титрования смесей СМЭСД водой 40
2.5.3. Методика определения размера частиц и дзета-потенциала 41
2.5.4 Методика оценки времени самоэмульгирования 42
2.5.5 Методика определения эффекта разведения 42
2.5.6 Методика проведения цикла нагревания-охлаждения 42
2.5.7. Методика центрифугирования 43
2.5.8. Методика проведения цикла замерзания-оттаивания 43
2.6.Методика оценки качества модельных ядер таблеток и ЛФ 43
2. 6.1 Механическая прочность (прочность) 43
2.7. Методика определения образования комплексов ладастена и циклодекстринов. 45
2.7.1 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса. 45 2.8 Методика исследования стабильности разработанных ЛП 45
2.9. Методики фармакокинетической оценки биоэквивалентности разработанных ЛП 45
2.10 Экспериментальный дизайн 45
ГЛАВА 3. Методологические основы создания лф инновационных лп на основе БКС 45
3.1. Методологические основы теории инновации 46
3.2.Инновации в области фармацевтической технологии 48
3.3.Понятийный аппарат инновационных ЛС и ЛП на их основе 51
3.4.Биофармацевтические аспекты создания инновационных ЛП 53
3.5.Методологическая концепция создания ЛФ инновационных ЛП 56
ГЛАВА 4. Реализация методологических подходов к разработке и созданию базисно-ориентированных инновационных ЛП 67
4.1. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС I класса по БКС 71
4.1.1. Подбор вспомогательных веществ и состава таблеток кемантана методом математического планирования 72
4.1.2. Подбор и оптимизация условий прессования 85
4.1.3 Тест «Растворение» таблеток кемантана 91
4.1.4.Оценка соответствия параметрам инновационности 92
4.2. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС II класса по БКС 93
4.2.1. Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик ЛС II класса по БКС 94
4.2.2. Этапы создания таблетированных ЛФ на основе препаратов класса II по БКС 97
4. 2.3 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 98
4.2.3.1 Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115, как этап создания базисно-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 98
4.2.3.2 Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 100
4.2.3.3 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ГБ-115 методом прямого прессования 103
4.2.4 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе дилепта. 106
4.2.4.1 Разработка состава и технологии модельных таблеток дилепта методом 107 прямого прессования 4.2.5 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса II по БКС с помощью модели Хеккеля 109
4.2.6. Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса II по БКС 111
4.2.7.Тест «Растворение» для таблеток дилепта и ГБ-115 112
4.2.7.1 Тест «Растворение» для таблеток ГБ-115 113
4.2.7.2 Тест «растворение» для таблеток дилепта 113
4.2.8 Оценка соответствия параметрам инновационности 115
Выводы 115
4.3. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС III класса по БКС 116
4.3.1. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе тропоксина 117
4.3.1.1 Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик субстанций ЛС III класса по БКС 117
4.3.1.2 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом влажного гранулирования 120
4.3.1.3 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом прямого прессования 122
4. 3. 2. Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе гимантана 124
4.3.2.1 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток гимантана методом влажного гранулирования 124
4.3.3. Изучение и оптимизация процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС 127
4.3.3.1 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС с помощью модели Хеккеля 127
4.3.3.2 Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС 129
4.3.4 Тест «Растворение» для разработанных модельных таблеток ЛС класса III по БКС. 131
4.3.4.1 Тест «Растворение» таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции и прямого прессования 131
4.3.4.2 Тест «Растворение» таблеток гимантана 132 Выводы 134
4.3.5. Оценка соответствия параметрам инновационности 134
4.4. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС IV класса по БКС 135
4.4.1. Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик субстанции ЛС IV класса по БКС 136
4.4.2 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе ладастена 137
4.4.2.1. Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ладастена методом влажного гранулирования 138
4.4.2.2 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ладастена методом прямого прессования 142
4.4.4. Изучение и оптимизация процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IV по БКС 147
4.4.4.1 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IVno БКС с помощью модели Хеккеля 147
4.4.4.2 Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IV по БКС 150
4.4.5 Тест «Растворение» таблеток ладастена 152
4.4.6 Оценка соответствия параметрам инновационности 154
Выводы 155
Глава 5. Реализация методологических подходов к разработке и созданию инкрементально-ориентированных инновационных ЛП 157
5.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС I класса по БКС 162
5.1.1 Обоснование состава и технологии ЛФ на основе кемантана с помощью математических моделей 163
5.1.1.1 Метод дисперсионного анализа 163
5.1.1.2.Оптимизация состава таблеток кемантана с модифицированным высвобождением методом Харрингтона 167
5.1.2 Результаты изучения кинетики скорости растворения 168
5.1.3. Обоснование выбора вспомогательного вещества для таблеток кемантана 169
5.1.4.Оценка соответствия параметрам инновационности 172 Выводы 172
5.2. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС II класса по БКС 173
5.2.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 174
5.2.1.1 Подбор состава и технологии ЛП на основе ГБ-115 174
5.2.1.2. Оценка качества полученных модельных ЛП на основе ГБ-115 177
5.2.1.3. Выбор оптимального состава с помощью обобщенной функции желательности Харрингтона 180
5.2.1.4 Приготовление ЛФ ГБ-115 на основе СМЭСД ГБ-115 183
5.2.2. Разработка состава и технологии инкрементально-ориентированных ЛП на основе дилепта 185
5.2.2.1 Разработка и создание ТДС на основе дилепта 185
5.2.2.2 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта 190
5.2.2.3 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта методом прямого прессования 192
5.2.2.4 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта методом влажного гранулирования 193
5.2.2.5 Определение кинетики скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта 197
5.2.3 Оценка соответствия параметрам инновационности 201
Выводы 201
5.3. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС III класса по БКС 202
5.3.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе тропоксина 204
5.3.1.1 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением 204
5.3.1.2 Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина. 211
5.3.2Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе афобазола 224
5.3.2.1 Разработка пролонгированных форм афобазола 224
5.3.2.2 Разработка состава и технологии таблеток афобазола с осмотической активностью 232
5.3.3. Оценка соответствия параметрам инновационности 237
Выводы 237
5.4. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС IV класса по БКС 238
5.4.1 Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ноопепта 239
5.4.1.1Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ноопепта, диспергирующихся в ротовой полости. 239
5.4.2.Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ладастена 243
5.4.2.1 Разработка ЛФ на основе ладастена и циклодекстринов. 243
5.4.2.2 Разработка ЛФ ладастена на основе микро/наноносителей 252
5.4.3. Оценка соответствия параметрам инновационности 258
Выводы по главе 5 258
Глава 6. Реализация методологических подходов к разработке и созданию модификационно-ориентированных инновационных ЛП 260
6.1.Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП индапамида 266
6.1.1. Разработка и создание капсул индапамида. 266
6.1.2. Разработка состава и технологии получения таблеток индапамида 271
6.1.3. Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток индапамида 277
6.1.4 Оценка соответствия параметрам инновационности 282
Выводы 283
6.2. Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП левофлоксацина 284
6.2.1. Разработка и создание твердой лекарственной формы левофлоксацина с ускоренным высвобождением 284
6.2.2. Оценка соответствия критериям инновационности 295
Выводы 296
6.3. Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП триметазидина 296
6.3.1 Разработка состава и технологии таблеток триметазидина с пролонгированным высвобождением покрытых оболочкой 296
6.3.2. Оценка соответствия параметрам инновационности 310
Выводы 311
Выводы к главе 6 311
Общие выводы 313
Список литературы
