Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 11
1.1. Проблема сворачивания белка 11
1.2. Открытие одностадийного перехода («все-или-ничего») в кинетике 14
1.3. Ядра сворачивания и скорости сворачивания: экспериментальные работы 16
1.4. Ядра сворачивания и скорости сворачивания: теоретические работы 27
1.5. Сворачивание Р-шпилек 39
1.6. Экспериментальные работы по сворачиванию Р-шпилек 40
1.7. Скорость сворачивания Р-структуры 42
1.8. Теоретические работы по сворачиванию Р-шпилек 46
1.9. Предсказание границ доменов 48
1.10. Предсказание нативно-развернутых участков белковой цепи 55
1.11. Предсказание амилоидогенных участков белковой цепи 57
ГЛАВА 2. Развитие метода для предсказания ядер сворачивания в глобулярных белках 64
2.1. Условия моделирования: точка термодинамического равновесия 64
2.2. Сеть путей разворачивания белка 65
2.3. Оценка свободной энергии 67
2.4. Переходные состояния на путях разворачивания белка 69
2.5. Анализ сети путей разворачивания белка при помощи метода динамического программирования: поиск оптимального переходного состояния. 71
2.6. Полный набор возможных переходных состояний, найденных методом динамического программирования 73
2.7. Ограничения, присущие поиску переходных состояний методом динамического программирования 74
2.8. Поиск переходных состояний методом Монте-Карло 75
2.9. Вычисление величин Ф для аминокислотных остатков 76
2.10. Исследованные белки 78
2.11. Сравнение экспериментально полученных величин Ф с вычисленными при помощи метода динамического программирования 83
2.12. Предсказание ядер сворачивания для белков, величины Ф для которых еще не исследованы экспериментально 95
2.13. Сравнение качества предсказаний ядер сворачивания при использовании метода динамического программирования и метода Монте-Карло 97
ГЛАВА 3. Различия между структурами белка, определяемыми с помощью рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса 100
3.1. Введение 100
3.2. Создание базы белков, структура которых разрешена с помощью методов рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса 101
3.3. Контакты аминокислотных остатков в структурах белков, расшифрованных методами рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса 105
3.4. Анализ водородных связей в главной цепи для РСА- и ЯМР-структур 108
3.5. Сравнение ЯМР-структур до и после их уточнения 112
ГЛАВА 4. Расчет скоросети сворачивания и сравнение с экспериментом 114
4.1. Оценка скорости сворачивания белка по вычисленной свободной энергии переходного состояния 114
4.2. Вычисление скоростей сворачивания методом Монте-Карло 116
4.3. Длина цепи - один из определяющих факторов для сворачивания белков, имеющих интермедиаты сворачивания 119
ГЛАВА 5. Влияние средней конформационнои энтропии и средней энергии остатка на скорость сворачивания белка 126
5.1.Ввеедние 126
5.2. Энтропийная емкость для белков с заданной топологией. 127
5.3. Измеение величины барьера свободной энергии от изменения величины энтропийной емкости 128
5.4. Статистический анализ средней конформационной энтропии и
среднего числа контактов на остаток для различных классов белков 131
5.5. Корреляция между скоростью сворачивания и энтропийной
емкостью для различных структурных классов 13 6
5.6. Обсуждение 140
ГЛАВА 6. Моделирование сворачивания пептидов методом молекулярной динамики и мультиканонического моделирования 142
6.1 Введение 142
6.2 Моделирование сворачивания дистальной Р-шпильки из src SH3
домена методом молекулярной динамики 143
6.3 Моделирование сворачивания дистальной Р-шпильки из src SH3
домена методом мульти-канонического моделирования 150
6.4. Заключение 163
ГЛАВА 7. Предсказание границ доменов по аминокислотной последовательности 165
7.1. Введение 165
7.2. Создание базы двухдоменных белков 168
7.3. Статистика аминокислотных остатков на границе доменов 169
7.4. Построение вероятностного профиля 170
7.5. Определение качества предсказания границ доменов нашим методом 171
7.6. Результаты и обсуждения 172
ГЛАВА 8. Предсказание нативно-развернутых участков белковой цепи 185
8.1. Создание баз данных белков 185
8.2. Наблюдаемое среднее число сближенных остатков в глобулярном состоянии на заданном расстоянии:
средняя плотность окружения 187
8.3. Предсказания формы (свернутой или развернутой) нативного состояния белка 189
8.4. Предсказание разупорядоченных участков белковой цепи 190
8.5. Сравнение различных методов для предсказания разупорядоченных участков белковой цепи 193
8.6. Заключение 195
ГЛАВА 9. Предсказание амилоидогенных участков белковой цепи 196
9.1. Поиск амилоидогенных участков в белках и пептидах, связанных с амилоидными болезнями 196
9.2. Изменения скорости агрегации при мутациях в белках и пептидах 205
Заключение 207
Результаты и выводы 212
Цитируемая литература
