СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
1.1. Становление генетики человека 14
1.2. Развитие секвенирования 17
1.2.1. Гены α- и β-глобина 17
1.2.2. Картирование генов 18
1.2.3. Развитие технологий секвенирования 20
1.3. Проект «Геном человека» 29
1.4. Развитие популяционной генетики 32
1.4.1. Локусы генетической вариации 32
1.4.2. Ассоциативные исследования 35
1.4.3. Менделевские ДНК-варианты 40
1.4.4. Генетика сложных признаков 41
1.4.5. Популяционная стратификация в данных генотипирования 44
1.4.6. Методы оценки полигенных эффектов 46
1.4.7. Менделевская рандомизация и генетические корреляции 48
1.4.8. Ограничения ассоциативных исследований 50
1.4.9. Стратегия выбора платформы для ассоциативных исследований 51
1.4.10. Практические аспекты работы с данными экзомного секвенирования 55
1.5. Будущее развитие технологий в области медицинской генетики 64
1.5.1. Пангеном человека 64
1.5.2. Применение длинных прочтений в медицинской генетике 64
1.5.3. Внедрение искусственного интеллекта в медицинскую генетику 65
1.5.4. Расширение доступности прикладных биоинформатических
инструментов 67
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 69
2.1. Сведения об анализируемых когортах 69
2.1.1. Получение референсной информации по частотам аллелей для изучения
редких ДНК-вариантов 69
2.1.2. Получение результатов ассоциативных исследований для исследования
генетических локусов ответственных за систематическое проявление
множественных ассоциаций сразу с несколькими сложными признаками 70
2.1.3. Исследование плейотропии для объяснения дисбаланса частоты аллелей на
примере когортного исследования фокального сегментарного гломерулосклероза 70
2.2. Обзор методов использованных в исследовании 71
2.2.1. Анализ силуэта 71
2.2.2. Метод главных компонент 71
3
2.2.3. Смешанные гауссовские модели 72
2.2.4. Одно-вариантные тесты ассоциации 72
2.2.5. Анализ редких ДНК-вариантов в ассоциативных исследованиях 73
2.2.6. Виды агрегирующих тестов 74
2.2.6.1. Тесты мутационной нагрузки 74
2.2.6.2 Адаптивные тесты мутационной нагрузки 75
2.2.6.3. Тесты на основе дисперсионных компонент 75
2.2.6.4. Комбинированные тесты мутационной нагрузки 76
2.2.6.5. Метод экспоненциальной комбинации 76
2.2.6.6. Сравнение одно-вариантных и агрегирующих статистических тестов 76
2.2.7. Составление выборки для анализа редких ДНК-вариантов 77
2.2.8. Выбор статистического теста для анализа редких ДНК-вариантов 77
2.2.9. Мета-анализ 78
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 80
3.1. Получение информации о редких причинных ДНК-вариантах в менделевских
заболеваниях на примере русской этнической группы 80
3.1.1. Составление русской этнической когорты 81
3.1.2. Сравнение распределений аллелей между исследуемой
когортой и открытыми базами данными 82
3.1.3. Корреляция аллельных частот между исследуемой когортой и открытыми
базами данными 84
3.1.4. Оценка частот патогенных аллелей в исследуемой когорте 86
3.2. Анализ результатов ассоциативных исследований для идентификации
генетических локусов, ответственных за систематическое проявление
множественных ассоциаций сразу с несколькими сложными признаками. 91
3.2.1. Оценка соотношения фенотипической и генетической информации в
популяционных данных UK Biobank 91
3.2.2. Кластеризация фенотипической информации 92
3.2.3. Закономерность степени плейотропности относительно функционального
эффекта варианта и аллельной частоты 98
3.3. Вклад плейотропии в объяснение дисбаланса частоты аллелей на примере
когортного исследования фокального сегментарного гломерулосклероза 101
3.3.1. Составление когорты и методика проведения случай-контроль
исследования 101
3.3.2. Контроль качества и популяционная стратификация генотипических
данных 103
3.3.3. Анализ вариантов на наличие ассоциации с риском возникновения
фокального сегментарного гломерулосклероза 112
3.3.4. Плейотропия как объяснение высокой частоты аллелеи в популяции 123
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 127
ВЫВОДЫ 128
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129
ПРИЛОЖЕНИЯ 156
