СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.......................................................4
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................6
ГЛАВА 1. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................15
1.1. DISC1 (Disrupted-In-Sсhizophrenia-1)..................................................................15
1.1.1. Структура гена и белка......................................................................................15
1.1.2. Роль белка DISC1 в функционировании ЦНС ................................................15
1.2. Психические расстройства, ассоциированные с геном DISC1.........................16
1.2.1. История открытия ассоциации психопатологий и DISC1..............................16
1.2.2. Шизофрения........................................................................................................18
1.2.3. Депрессия............................................................................................................20
1.2.4. Коморбидность шизофрении и депрессии ......................................................22
1.3. Исследование шизофрено- и депрессивноподобного поведения в
экспериментальных моделях психических расстройств..........................................23
1.3.1. Критерии экспериментальной модели на животных......................................23
1.3.2. Эндофенотипы шизофреноподобного поведения...........................................24
1.3.3. Эндофенотипы депрессивноподобного поведения ........................................27
1.3.4. Disc1-генетические модели шизофрении и депрессии ..................................27
1.4. Терапевтические подходы в лечении шизофрении и депрессии .....................30
1.4.1. Полиненасыщенные жирные кислоты.............................................................31
1.4.2. Использование омега-3 ПНЖК при терапии шизофрении и депрессии ......32
1.4.3. Стриатумспецифичная протеин тирозинфосфатаза (STEP)..........................36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.........................................................................39
2.1. Экспериментальные животные............................................................................39
2.2. Поведенческое тестирование ...............................................................................40
2.2.1. Тревожность в приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ)..................41
2.2.2. Двигательная активность в открытом поле (ОП) ...........................................41
2.2.3. Депрессивноподобное поведение в тесте вынужденного плавания.............41
2.2.4. Компульсивноподобное поведение в тесте на закапывание шариков .........42
2.2.5. Социальное поведение в тесте «Социальная мотивация и распознавание» 42
3
2.2.6. Кратковременная пространственная память в Т-образном лабиринте ........43
2.2.7. Сенсорно-моторная фильтрацияв тесте «престимульное торможение
реакции вздрагивания» (PPI) ......................................................................................43
2.2.8. Шизофреноподобное поведение в тесте «латентное торможение памяти
страха» (LI) ...................................................................................................................44
2.2.9. Долговременная память в тесте на выработку условной реакции пассивного
избегания (УРПИ, память страха) и её угашение .....................................................45
2.2.10. Вероятностное обучение при 80%-ном вознаграждении.............................46
2.3. Применение диеты, обогащенной ω-3 полиненасыщенными жирными
кислотами......................................................................................................................49
2.4. Применение блокатора стриатумспецифичной протеин тирозинфосфатазы
(STEP)............................................................................................................................50
2.5. Статистическая обработка данных......................................................................50
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ..............................................................51
3.1. Влияние мутаций Disc1-L100P и Disc1-Q31L в гомозиготном состоянии на
выработку УРПИ и её угашение.................................................................................51
3.2. Вероятностное обучение при 80% вознаграждении у гомо- и гетерозиготных
по Disc1-L100P самцов мышей...................................................................................56
3.3. Влияние двух мутаций в гене Disc1 на поведение мышей ...............................57
3.3.1. Шизофреноподобное поведение мышей с двумя мутациями в гене Disc1 в
зависимости от влияния матери .................................................................................58
3.3.2. Эмоциональное поведение мышей с двумя мутациями в гене Disc1 в
зависимости от влияния матери .................................................................................61
3.3.3. Социальное поведение мышей с двумя мутациями в генеDisc1в
зависимости от влияния матери .................................................................................64
3.4. Коррекция шизофреноподобного поведения мутантных по гену Disc1 мышей
с помощью диеты, обогащенной ω-3 ПНЖК............................................................66
3.5. Коррекция шизофреноподобного поведения мутантных по гену Disc1 мышей
с помощью блокатора STEP........................................................................................74
ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................................77
ВЫВОДЫ .........................................................................................................................79
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................80
Приложение 1. Белки, взаимодействующие с DISC1, и связанные с ними
психические расстройства человека ..........................................................................95
