Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 13
1.1. Особенности метаболизма лекарственных средств 13
1.1.1. Общие сведения о метаболизме лекарственных средств 13
1.1.2. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма 21
1.1.3. Микросомальные ферменты метаболизма лекарственных средств 23
1.1.4. Индукторы и ингибиторы микросомального окисления 29
1.1.5. Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIID 32
1.1.6. Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIIA 35
1.2. Методы анализа лекарственных средств и их метаболитов.. 42
Выводы по главе 49
Экспериментальная часть 50
2.1. Материально-техническое обеспечение для ВЭЖХ-анализа лекарственных средств и их метаболитов 50
2.2. Характеристика испытуемых 54
2.3. Схема проведения генотипирования 59
2.4. Тактика фармакокинетического исследования метаболизма лекарственных средств 63
2.5. Процедура проведения MEGX-теста 69
2.6. Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов 70
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 71
3.1. ВЭЖХ-анализ лекарственных средств и их метаболитов 71
3.1.1. Условия хроматографирования и количественное определение лекарственных средств и их метаболитов в растворах 71
3.1.2. Изолирование и количественное определение лекарственных средств и их метаболитов в плазме крови 89
3.1.3. Методика ВЭЖХ-анализа для проведения MEGX-теста 105
Выводы по главе 112
3.2. Влияние различных факторов на активность CYP3A4 113
3.2.1. Изучение полиморфных маркеров гена CYP3A4 113
3.2.2. Результаты фенотипирования СYP3А4 114
3.2.3. Определение влияния флуконазола и карбамазепина на активность CYP3A4 116
3.2.4. Влияние флуконазола на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 123
3.2.5. Влияние времени суток на активность CYP3A4 165
3.2.6. Влияние различных патологических состояний на активность CYP3A4 168
Выводы по главе 173
3.3. Генотипирование и фенотипирование CYP2D6 174
3.3.1. Изучение полиморфных маркеров гена СYP2D6 174
3.3.2. Сопоставление полиморфизма CYP2D6 с фармакокинетикой амитриптилина 176
3.3.3. Сопоставление результатов гено- и фенотипирования CYP2D6 с клинической эффективностью метопролола 184
Выводы по главе 188
3.4. Изучение фармакокинетики метаболитов лекарственных средств в оценке их эффективности 189
Выводы по главе 194
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 195
Общие выводы 236
Практические рекомендации 238
Список литературы 240
Приложение 281
