Введение
Глава 1 Обзор литературы. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома Р450 CYP2C9 13
1.1. Межлекарственное взаимодействие 13
1.1.1 Индукция и ингибирование 16
1.1.2 Маркерные субстраты 18
1.1.3 Методы оценки межлекарственного взаимодействия 20
1.2 Изофермент CYP2С9, как составная часть суперсемейства цитохрома Р450 ..21
1.2.1 Изоферменты подсемейства CYP2C у крыс 24
1.2.1.1 Изофермент цитохрома Р450 CYP2C9 у крыс 25
1.2.2 Изоферменты подсемейства CYP2C у приматов 25
1.2.3. Изоферменты подсемейства CYP2C у человека 26
1.2.3.1 Изофермент цитохрома Р450 CYP2C9 у человека 27
1.2.3.2 Генетический полиморфизм CYP2С9 28
1.2.3.3 Взаимодействие лекарственных веществ - субстратов CYP2C9 с пищей, лекарственными и фитопрепаратами 32
1.3 Маркерный препарат - субстрат изофермента CYP2C9 - лозартан 35
1.3.1 Фармакокинетика и межлекарственные взаимодействия лозартана у крыс..36
1.3.2 Метаболизм, фармакокинетика и межлекарственные взаимодействия лозартана у людей 38
1.3.2.1 Метаболизм лозартана 38
1.3.2.2 Фармакокинетика и межлекарственные взаимодействия лозартана 40
1.4 Основные рекомендации по изучению межлекарственных взаимодействий
новых лекарственных средств in vivo 43
1.4.1 Дизайн исследований межлекарственных взаимодействий in vivo 45
1.4.2 Выбор субстратов для изучения межлекарственных взаимодействий ЛС 48
1.4.2.1 Пути введения и дозы ЛС-субстратов, ингибиторов и Индукторов 49
1.4.2.2 Фармакокинетические параметры, фармакодинамические показатели и
статистические расчеты, применяемые для оценки межлекарственных взаимодействий 50
Глава 2 Материалы и методы исследования 52
2.1 Материалы 52
2.1.1 Объекты исследования 52
2.1.2 Химические реактивы 54
2.1.3 Аналитическая аппаратура и средства измерений
2.1.3.1 Основные аналитические приборы 54
2.1.3.2 Вспомогательные устройства 55
2.1.4 Приготовление растворов для анализа 55
2.1.4.1 Приготовление концентрированных и рабочих стандартных растворов...55
2.1.4.2 Приготовление фосфатного буферного раствора (рН 1,9) 56
2.1.4.3 Приготовление подвижной фазы для хроматографического анализа биологических образцов животных 56
2.1.4.4 Приготовление глициновой буферной смеси для экстракции 56
2.1.5 Экспериментальные животные 57
2.2 Методы 57
2.2.1 Введение препарата 57
2.2.2 Способ отбора мочи и крови 57
2.2.3 Построение калибровочных кривых 59
2.2.4 Метрологическая характеристика методик определения лозартана и его метаболита Е-3174 59
2.2.5 Условия количественного определения лозартана и его метаболита Е-3174 в моче и плазме крови животных с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии 60
2.2.6 Обработка биологических проб, экстракция лозартана и его метаболита Е 3174 из биологических образцов 63
2.2.6.1 Подготовка мочи крыс к хроматографическому анализу 64
2.2.6.2 Определение процента извлечения лозартана и его метаболита Е-3174 из мочи 64
2.2.6.3 Подготовка плазмы крови крыс к хроматографическому анализу 65
2.2.6.4 Определение процента извлечения лозартана и его метаболита Е-3174 из плазмы крови 65
2.2.6.5 Испытание на разведение опытных образцов суточной мочи и плазмы крови крыс 66
2.2.7 Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных 69
2.2.8 Статистическая обработка полученных результатов 70
2.2.9 Оценка индуцирующего или ингибирующего эффекта 71
Глава 3 Изучение влияния афобазола на изменение активности изофермента цитохрома Р450 CYP2С9 по данным экскреции с мочой 72
3.1 Изучение влияния афобазола на изменение активности изоформы CYP2C9
после его введения в различных дозах 72
3.2 Изучение влияния длительности введения крысам афобазола в дозе 25 мг/кг на изменение активности изоформы CYP2C9 82
Глава 4 Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 88
4.1 Влияние величины дозы афобазола на фармакокинетику лозартана и его метаболита у крыс 89
4.2 Оценка метаболических отношений Е-3174 к лозартану после введения афобазола в различных дозах 98
Глава 5 Оценка метаболических отношений препарата-маркера изофермента CYP2C9 после введения афобазола, стандартных индукторов и ингибиторов у крыс 104
Общее заключение 113
Выводы 114
Список сокращений и обозначений 116
Список литературы
