Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Частота и распространенность фенилкетонурии в популяциях мира - 10
1.2 Возможные механизмы распространения фенилкетонурии 14
1.3 Молекулярные основы фенилкетонурии 16
1.3.1 Метаболизм фенилаланина в организме человека и структура белка фенилаланингидроксилазы 16
1.3.2 Ген фенилаланингидроксилазы человека 18
1.3.3. Мутации гена фенилаланингидроксилазы 20
1.3.4. Полиморфные локусы гена РАН. 25
1.3.5. Распространение мутаций гена фенилаланингидроксилазы в
популяциях мира и их ассоциация с ПДРФчгаплотипами 29
1.4. Клиническая характеристика фенилкетонурии 35
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
2.1. Материал для исследования 41
2.2. Методы исследования 41
2.2.1. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 41
2.2.2. Рестрикциониый анализ 44
2.2.3. SSCP-анализ 45
2.2.4. Статистическая обработка результатов 47
ГЛАВА III. Результаты и обсуждение
3.1. Распространенность фенилкетонурии в Республике Казахстан 50
3.2. Исследование мутаций в гене фенилаланингидроксилазы 56
3.3. Анализ полиморфных локусов Mspl(a), Pvullfa), VNTR и STR гена РАН в популяциях Казахстана 67
3.3.1.Анализ распределения частот и генотипов Mspl(a) полиморф ных аллелей генаРАНв популяциях Казахстана 68
3.3.2. Анализ распределения частот и генотипов Pvull(a) полиморфных аллелей гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана 74
3.3.3. Изучение полиморфизма VNTR аллелей и генотипов гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана 79
3.3.4. Изучение полиморфизма STR аллелей и генотипов гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана 87
3.3.5. Генетические расстояния и кластерный анализ популяций Казахстана по данным о полиморфизме VNTR и STR аллелей гена фенилаланингидроксилазы 95
3.3.6. Анализ частот гаплотипов полиморфных Mspl(a), Pvu\T(a), VNTR и STR локусов гена фенилаланингидроксилазы в этнических группах русских и казахов из Казахстана 102
3.4. Изучение распределения частот аллелей и гаплотнпов полиморфных локусов VNTR, М$р\(а), STR и Pvul\(a) гена фенилаланингидроксилазы в семьях с ФКУ из Казахстана 106
3,4.1. Анализ распределения частот аллелей полиморфных локусов VNTR, Mspl(a), STR и Pvuil(a) на нормальных и мутантных хромо сомах 106
3.4.2.Анализ распределения частот гаплотипов гена фенилаланингидроксилазы на нормальных и мутантных хромосомах в семьях с ФКУ 115
3.4.3. Анализ ассоциации различных гаплотипов с мутациями гена фенилаланингидроксилазы 121
3.5. Алгоритм молекулярно-генетической диагностики фенилкетонурии в Республике Казахстан 125
Заключение 128
Выводы 138
Список литературы
