Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о генетических аспектах патогенеза и клинического течения первичного миелофиброза (обзор литературы) 11
1.1 Первичный миелофиброз: общие сведения 11
1.2 Этиология и патогенез 11
1.3 Соматические мутации, участвующие в патогенезе ПМФ
1.3.1 Мутации генов сигнальных путей 16
1.3.2 Эпигенетические и сплайсосомные мутации 20
1.3.3 Молекулярная модель ПМФ
1.4 Хромосомные аберрации при ПМФ 30
1.5 Ассоциации генетических аномалий с клиническими особенностями и прогнозом ПМФ 33
1.6 Перспективы в генетической диагностике ПМФ 39
ГЛАВА 2 Методы исследования и характеристика больных 41
2.1 Характеристика исследуемой группы больных 41
2.2 Методы исследования
2.2.1 Метод цитогенетического анализа 43
2.2.2 Гистологическое исследование трепанобиопсий подвздошной кости 44
2.2.3 Методы анализа мутационного статуса генов JAK2, CALR, MPL, ASXL1, EZH2, IDH1/2 46
2.2.4 Статистическая обработка данных 53
ГЛАВА 3 Результаты исследования 54
3.1 Результаты молекулярно-генетического тестирования пациентов с ПМФ 54
3.2 Результаты цитогенетического анализа 58
3.3 Сравнительный анализ групп пациентов в зависимости от типа драйверной мутации или ее отсутствия з
3.4 Сравнение клинико-лабораторных характеристик и показателей общей выживаемости у пациентов с различным ASXL1-статусом 66
3.5 Генетические факторы прогноза у пациентов с ПМФ 3.5.1 Поиск прогностически значимых молекулярно-генетических и цитогенетических факторов у пациентов с ПМФ 69
3.5.2 Показатели выживаемости у пациентов с ПМФ в зависимости от типа/наличия драйверной мутации 71
3.5.3 Показатели выживаемости у пациентов с ПМФ в зависимости от мутационного статуса гена ASXL1 74
3.5.4 Показатели общей выживаемости у пациентов с ПМФ в зависимости от кариотипа 76
3.6 Комплексные генетические характеристики, определяющие прогноз 78
3.6.1 Поиск прогностически значимых сочетаний молекулярно-генетических и цитогенетических факторов 78
3.6.2 Сравнение клинико-лабораторных характеристик и показателей выживаемости пациентов в зависимости от совокупного CALR/ASXL1 статуса 80
3.6.3 Сравнение клинико-лабораторных характеристик и показателей выживаемости пациентов в зависимости от наличия/отсутствия драйверной мутации и ASXL1-статуса 84
3.6.4 Сравнение показателей общей выживаемости пациентов с ПМФ в зависимости от совокупной характеристики «кариотип/ASXL1-статус» 88
Заключение 90
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список сокращений и условных обозначений 112
Список литературы
