Введение
Глава 1. Производные бифенила - привилегированные подструктуры как основа для создания новых биологически активных веществ (обзор литературы) 11
1.1 Производные бифенила, их фармакологические свойства 14
1.1.1 Биологически активные свойства производных бифенила, сопряженных с бензимидазолом 22
1.1.2 Биологическая активность производных дифенилоксида 26
1.2 Заключение 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1 Правила и рекомендации к проведению экспериментальных исследований 29
2.2 Перечень используемых реактивов и веществ 29
2.3 Список используемого оборудования и программного обеспечения 37
2.4 Экспериментальные животные 37
2.5 Скрининговые модели и методы для изучения фармакологических свойств новых производных бифенила 38
2.6 Метод изучения острой токсичности активных соединений 46
2.7 Методы оценки зависимости фармакологической активности изучаемых соединений от их химической структуры 47
2.8 Методы компьютерной обработки информации 47
2.9 Методы изучения механизмов антиоксидантного действия наиболее активных соединений на моделях in vitro 52
2.10 Исследование нефрозащитного действия наиболее активных соединений на модели экспериментального стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета у крыс 54
2.11. Исследование гипогликемического действия наиболее активных соединений при введении интактным животным 56
2.12 Исследование антидиабетогенного эффекта наиболее активных соединений на экспериментальной модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета у крыс, находящихся на высокожировой диете 57
2.13 Методы статистической обработки 59
Глава 3. Поиск новых биологически активных соединений среди линкерных производных бифенила и неконденсированных азолов 60
3.1 Изучение антиангиотензинового (ATi) действия соединений 60
3.2 Влияние соединений на процесс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 60
3.3 Изучение антигликирующей активности соединений 61
3.4 Изучение регликирующей активности соединений 61
3.5 Действие производных бифенила на аскорбат-зависимое перекисное окисление липидов 62
3.6 Исследование влияния соединений на активность дипептидилпептидазы-4 62
3.7 Действие веществ на активность гликогенфосфорилазы 62
3.8 Влияние соединений на активность протеинтирозинфосфатазы 1В 63
3.9 Изучение влияния соединений на активность АМФ-активируемой протеинкиназы 63
3.10 Действие соединений на активность глюкокиназы 64
3.11 Анализ взаимосвязи между структурой и фармакологической активностью изучаемых соединений 64
3.12 Определение показателя ECso наиболее активных соединений 65
3.13 Заключение 66
Глава 4. Поиск новых биологически активных соединений среди линкерных производных бифенила, сопряженных с конденсированными азолами 67
4.1 Изучение антиангиотензинового (ATi) действия в ряду производных бифенила, содержащих подструктуру бензимидазола 67
4.2 Влияние соединений на процесс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 68
4.3 Изучение антигликирующей активности соединений 69
4.4. Изучение регликирующей активности соединений 69
4.5. Действие изучаемых веществ на аскорбат-зависимое перекисное окисление липидов 70
4.6 Изучение активности в отношении дипептидилпептидазы-4 среди производных бифенила, содержащих подструктуру бензимидазола 71
4.7 Действие веществ на активность гликогенфосфорилазы 72
4.8 Влияние соединений на активность протеинтирозинфосфатазы 1В 72
4.9 Изучение действия веществ на АМФ-активируемую протеинкиназу 73
4.10 Действие соединений на активность глюкокиназы 74
4.11 Анализ взаимосвязи между структурой и фармакологической активностью изучаемых соединений 74
4.12 Определение показателей ЕС50,1С50 и LD50 наиболее активных соединений 76
4.13 Изучение возможных механизмов действия соединений DF-1 и DF-6 на свободно-радикальные процессы 80
4.14 Заключение 82
Глава 5. Поиск новых биологически активных соединений среди производных дифенилоксида 84
5.1 Изучение антиангиотензинового (ATi) действия в ряду производных дифенилоксида 84
5.2 Влияние производных дифенилоксида на процесс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 85
5.3 Изучение антигликирующей активности соединений 85
5.4 Исследование регликирующей активности соединений 86
5.5 Действие производных дифенилоксида на аскорбат-зависимое перекисное окисление липидов 87
5.6 Влияние соединений на активность дипептидилпептидазы-4 87
5.7 Действие веществ на активность гликогенфосфорилазы 87
5.8 Влияние производных дифенилоксида на активность протеинтирозинфосфатазы 1В 88
5.9 Изучение влияния соединений на активность АМФ-активируемой протеинкиназы 89
5.10 Действие соединений на активность глюкокиназы 89
5.11 Анализ взаимосвязи между структурой и фармакологической активностью изучаемых соединений 89
5.12 Заключение 90
Глава 6. Анализ in silico результатов скрининговых исследований. оценка перспективности классов изученных соединений 91
6.1 Анализ общих ландшафтов фармакологической активности классов изучаемых соединений 91
6.2 Анализ графиков медианных и супремальных оценок классов изучаемых соединений 92
6.3 Результаты дисперсионного анализа и множественных сравнений. Оценка привилегированности классов изучаемых веществ 94
6.4 Анализ показателей антидиабетического функционала сетевого профиля классов изучаемых соединений. Выбор соединений-лидеров для исследований in vivo 98
6.5 Заключение 100
Глава 7. Изучение фармакологической активности наиболее активных соединений в исследованиях in vivo 101
7.1 Исследование нефрозащитного действия соединения DF-5 в условиях экспериментальной диабетической нефропатии 101
7.2. Изучение гипогликемической активности соединения AZH-141 при введении интактным крысам-самцам 116
7.3 Изучение антидиабетической активности соединения AZH-141 на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета у крыс, находящихся на высокожировой диете 117
7.4 Заключение 122
Глава 8. Обсуждение результатов 124
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Перечень сокращений и условных обозначений 145
Список литературы 147
Приложение А 167
