ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................ 5
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ................................................................................... 13
1.1. Основные подходы для повышения биодоступности активных фармацевтических
ингредиентов......................................................................................................................... 13
1.2. Классификация твёрдых лекарственных форм .......................................................... 18
1.2.1. Рациональный дизайн многокомпонентных кристаллов ....................................... 22
1.2.2. Кристаллогидраты многокомпонентных кристаллов ............................................. 29
1.3. Использование многокомпонентных кристаллов для улучшения свойств
фармацевтических материалов ........................................................................................... 33
1.3.1. Фармакокинетические свойства................................................................................ 33
1.3.2. Механические свойства ............................................................................................. 37
1.3.3. Стабильность АФИ .................................................................................................... 38
1.3.4. Влияние многокомпонентных кристаллов на мембранную проницаемость АФИ 42
1.3.5. Изменение растворимости......................................................................................... 44
1.3.6. Фазовая диаграмма растворимости .......................................................................... 46
1.3.7. Эффект «пружины и парашюта» .............................................................................. 52
1.4. Термодинамика образования многокомпонентных кристаллов............................... 54
1.5. Объекты исследования.................................................................................................. 62
1.5.1. Флуконазол.................................................................................................................. 62
1.5.2. Итраконазол ................................................................................................................ 64
1.5.3. Изавуконазол............................................................................................................... 66
1.5.4. Фенбендазол................................................................................................................ 68
ГЛАВА II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .................................................................... 70
2.1. Использованные реактивы и растворители ................................................................ 70
2.1.1. Методика приготовления буферных растворов ...................................................... 71
2.2. Методы получения многокомпонентных кристаллов ............................................... 73
2.2.1. Метод механоактивации с добавлением растворителя .......................................... 73
2.2.2. Суспензионный метод................................................................................................ 73
2.2.3. Кристаллизация из раствора...................................................................................... 74
2.2.4. Лиофилизация............................................................................................................. 75
2.3. Экспериментальные методы анализа .......................................................................... 76
2.3.1. Лабораторный рентгенофазовый анализ.................................................................. 76
2.3.2. Синхротронный рентгенофазовый анализ высокого разрешения......................... 76
2.3.3. Рентгеноструктурный анализ.................................................................................... 76
3
2.3.4. Инфракрасная спектроскопия ................................................................................... 77
2.3.5. Сканирующая электронная микроскопия ................................................................ 77
2.3.6. Динамическая сорбция паров.................................................................................... 77
2.3.7. Дифференциальная сканирующая калориметрия ................................................... 78
2.3.8.Термогравиметрический анализ ................................................................................ 78
2.3.9. Микроскопия с нагревательным столиком.............................................................. 78
2.3.10. Определение равновесной растворимости в биорелевантных средах ................ 78
2.3.11. Определение равновесной растворимости в органических растворителях ....... 79
2.3.12. Исследование растворения порошковых форм..................................................... 79
2.3.13. Исследование растворения таблетированных форм............................................. 79
2.3.14. Исследование скорости растворения...................................................................... 80
2.3.15. Методика проведения экспериментов по растворимости, растворению и
скорости растворения........................................................................................................... 80
2.3.16. Высокоэффективная жидкостная хроматография ................................................ 80
2.3.17. In vivo исследование антигельминтной эффективности....................................... 81
2.4. Вычислительные методы анализа................................................................................ 83
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ....................................................................... 86
3.1. Многокомпонентные кристаллы флуконазола........................................................... 86
3.1.1. Анализ полиморфизма флуконазола в литературе .............................................. 86
3.1.2. Скрининг новых многокомпонентных форм флуконазола................................. 86
3.1.3. Анализ кристаллических структур........................................................................ 87
3.1.4. Термический анализ................................................................................................ 94
3.1.5. Растворимость флуконазола и его кристаллических форм ................................ 97
3.1.6. Термодинамика образования сокристаллов флуконазола ................................ 101
3.1.7. Пути образования [FLZ+4OHBA] (1:1) и [FLZ+4OHBA+H2O] (1:1:1) в
механохимических условиях ......................................................................................... 105
Заключение ...................................................................................................................... 106
3.2. Многокомпонентные кристаллы итраконазола........................................................ 109
3.2.1. Скрининг новых многокомпонентных форм итраконазола ............................. 109
3.2.2. Термический анализ сокристалла [ITR+4OHBZA] (1:2)................................... 113
3.2.3. Анализ ИК-спектров ............................................................................................. 116
3.2.4. Бинарные фазовые диаграммы ............................................................................ 117
3.2.5. Термодинамика образования сокристаллов итраконазола ............................... 122
3.2.6. Изучение процессов растворения сокристаллов итраконазола........................ 124
3.2.7. Изучение кинетики растворения сокристаллов итраконазола ......................... 127
4
3.2.8. Изучение высвобождения итраконазола из таблеток........................................ 130
Заключение ...................................................................................................................... 132
3.3. Многокомпонентные кристаллы изавуконазола ...................................................... 134
3.3.1. Скрининг полиморфных форм сольватов/гидратов изавуконазола ................ 134
3.3.2. Скрининг многокомпонентных твердых форм.................................................. 141
3.3.3. Кристаллографические исследования и анализ нековалентных взаимодействий 144
3.3.3.1. Кристаллические структуры изавуконазола и его гидрата............................ 144
3.3.3.2. Кристаллические структуры многокомпонентных твердых форм
изавуконазола с п-толуолсульфоновой и фосфорной кислотами .............................. 148
3.3.4. Стабильность в растворе и растворимость твердых форм изавуконазола...... 153
3.3.5. Конформационная стабильность молекул ISV в различных кристаллических
формах.............................................................................................................................. 156
3.3.6. Изучение скорости растворения.......................................................................... 157
Заключение ...................................................................................................................... 160
3.4. Многокомпонентные кристаллы фенбендазола....................................................... 162
3.4.1. Получение и идентификация твердых форм фенбендазола ............................. 162
3.4.2. Расшифровка кристаллических структур ........................................................... 164
3.4.3. Анализ кристаллических структур твердых форм фенбендазола.................... 166
3.4.4. Термодинамика образования двухкомпонентных кристаллов на основе
фенбендазола ................................................................................................................... 174
3.4.5. Анализ растворимости твердых форм фенбендазола в зависимости от pH
значений среды................................................................................................................ 176
3.4.6. Изучение процессов растворения твердых форм фенбендазола...................... 178
3.4.7. Исследования антигельминтной активности in vivo.......................................... 182
3.4.8. Исследование термодинамической стабильности ............................................. 184
Заключение ...................................................................................................................... 186
3.5. Термодинамика образования двухкомпонентных молекулярных кристаллов ..... 188
Заключение ...................................................................................................................... 205
ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................... 207
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ......................................... 210
ПРИЛОЖЕНИЕ А.................................................................................................................. 211
ПРИЛОЖЕНИЕ Б .................................................................................................................. 222
ПРИЛОЖЕНИЕ В.................................................................................................................. 229
ПРИЛОЖЕНИЕ Г .................................................................................................................. 241
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................... 254
