Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 24
1.1. Стандартизация подходов к оценке эффективности, безопасности икачества лекарственных препаратов. 24
1.1.1. Категории стандартизация и контроль при обращении лекарственных средств 24
1.1.2. Контрольно-разрешительные системы России, Европейского союза и других стран 27
1.1.3. Жизненный цикл лекарственного средства 38
1.1.4.Классификация лекарственных средств 42
1.2. Воспроизведенные лекарственные средства 48
1.2.1. Оценка безопасности, эффективности и качества воспроизведенных лекарственных средств 48
1.2.2.Взаимозаменяемость 53
1.3. Факторы, влияющие на фармакологическую активность фармацевтической субстанции. Взаимосвязь «структура-эффект» 63
1.3.1.Подлинность активной фармацевтической субстанции 63
1.3.2. Полиморфизм и псевдополиморфизм активной фармацевтической субстанции 66
1.3.3.Примеси 70
1.3.4.Стабильность 72
1.3.5. Вспомогательные вещества. Влияние на биодоступность 73
1.4. Экспериментальные исследования безопасности лекарственных средств
1.4.1. Доклинические исследования референтных лекарственных средств 74
1.4.2. Доклинические исследования воспроизведенных лекарственных средств 75
1.4.3. Современные методы доклинических исследований. Переход к альтернативной in vitro токсикологии 76
1.5. Методы подтверждения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов 87
1.5.1. Испытания биодоступности лекарственных препаратов без проведения клинических исследований. Процедура «биовейвер» 87
1.5.2. Исследования биоэквивалентности как один из основных видов контроля воспроизведенных лекарственных препаратов 96
1.5.3. Влияние фармакогенетики и фармакогеномики на безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных препаратов
1 1.6. Преквалификация зарегистрированных лекарственных препаратов 109
1.7. Научно-теоретическая концепция исследования обращения лекарственных средств
1 1.7.1. Междисциплинарные подходы в науке 115
1.7.2. Евразийский экономический союз как единое пространство для лекарственного обращения 118
1.8. Выводы по главе 120
ГЛАВА 2. Фармацевтические субстанции как предиктор безопасности и эффективности разрабатываемых лекарственных препаратов 122
2.1. Материалы и методы 123
2.2. Сравнение различных серий субстанции одного производителя 124
2.3. Сравнение субстанций разных производителей 128
2.4. Алгоритмы изучения полиморфных и сольватных модификаций фармацевтических субстанций 136
2.5. Методы анализа в нормативной документации при регистрации фармацевтических субстанций как лекарственных средств 139
2.6. Выводы по главе 142
ГЛАВА 3. Совершенствование подходов к проведению доклинических исследований воспроизведенных лекарственных препаратов 143
3.1. Материалы и методы 144
3.2. Программа фармакодинамических исследований ритуксимаба in vitro 147
3.3. Собственные доклинические исследования фармакодинамики
3.3.1. Комплемент-зависимая цитотоксичность 149
3.3.2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность 151
3.3.3. Связывание с Fc-рецепторами (поверхностный плазмонный резонанс) 153
3.3.4. Цитотоксическое действие препаратов гемцитабина 154
3.4. Выводы по главе 157
ГЛАВА 4. «Биовейвер» как альтернатива исследованиям биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов 158
4.1. Материалы и методы 159
4.2. Результаты собственных сравнительных тестов кинетики растворения применительно к различным регистрационным задачам
4.2.1. Препараты изотретиноина 168
4.2.2. Препараты леветирацетама 170
4.2.3. Препараты этилметилгидроксипиридина сукцината
4.3. Алгоритм применения сравнительного теста кинетики растворения в зависимости от регистрационных целей 175
4.4. Выводы по главе 176
ГЛАВА 5. Совершенствование биоаналитических методов при проведении исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов 179
5.1. Материалы и методы 180
5.2. Результаты исследований 201
5.2.1. Препараты дезогестрела 201
5.2.2. Препараты, содержащие фиксированную комбинацию дезогестрел+этинилэстрадиол 210
5.2.3. Препараты, содержащие фиксированную комбинацию хлормадинон+этинилэстрадиол 221
5.2.4. Препараты митотана 230
5.3. Выводы по главе 242
ГЛАВА 6. Перспективность применения фармакогенетических методов анализа при планировании исследований биоэквивалентности 244
6.1. Материалы и методы 245
6.2. Результаты собственных исследований
6.2.1. Генотипированние 248
6.2.2. Фенотипирование 256
6.3. Результаты исследования биоэквивалентности препаратов небиволола... 258
6.4. Выводы по главе 259
ГЛАВА 7. Фармакоэкономические исследования и сравнительный тест кинетики растворения как элементы комплексной оценки лекарственных препаратов 261
7.1. Материалы и методы 264
7.2. Результаты исследования 265
7.2.1. Результаты фармакоэкономического исследования 265
7.2.2. Результаты сравнительного теста кинетики растворения препаратов левофлоксацина 269
7.3. Выводы по главе 271
ГЛАВА 8. Разработка междисциплинарного подхода к оценке безопасности, эффективности и качества воспроизведенных лекарственных средств 273
8.1. Материалы и методы 273
8.2. Научное консультирование в основе междисциплинарного алгоритма принятия решения по оценке безопасности, эффективности и качества воспроизведенных лекарственных средств 273
8.3. Выводы по главе 277
Обсуждение 281
Выводы 285
Практические рекомендации 287
Список сокращений 288
Список литературы 291
