Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1. Роль тромбоцитов в развитии атеротромботических осложнений 19
1.2. Метаболизм клопидогрела, методы прогнозирования антиагрегантного
действия клопидогрела: генотипирование и фенотипирование 20
1.3. Высокая остаточная реактивность тромбоцитов: ассоциация с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий 24
1.4. Негенетические факторы развития высокой остаточной реактивности тромбоцитов 31
1.5. Роль изменения активности изофермента CYP3А4 в вариабельности ответа на клопидогрел 33
1.6. Генетические факторы, ответственные за вариабельность ответа на клопидогрел: полиморфизм генов ABCB1 и CYP2C19 37
1.7. Этнические особенности распространенности клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1 45
1.8. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования и рекомендации по тактике ведения пациентов 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы 54
2.1. Характеристика больных включенных в клиническую часть исследования з
2.2. Характеристика здоровых добровольцев включенных в популяционную часть исследования 62
2.3. Методика измерение остаточной реактивности тромбоцитов оптической детекцией агглютинации тромбоцитов (прибор VerifyNow) 64
2.4. Определение полиморфизма rs4244285 гена CYP2C19 и 66
rs1045642 гена ABCB1 66
2.5. Методика определения метаболической активности изофермента CYP3A4 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии 71
2.6. Статистическая обработка результатов 74
ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение 76
3.1. Оценка ассоциации носительства генотипов по CYP2C19 и ABCB1 с остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства 76
3.2. Изучение взаимосвязи между активностью изофермента CYP3A4 (оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче) и остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства 87
3.3. Изучение частоты носительства генотипов по CYP2C19 ассоциированных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела в трех этнических группах, проживающих в Республике Дагестан (лакцы, аварцы и даргинцы), в сравнении с русскими Московского региона 92
3.4. Перспективы использования генотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела 96
Заключение 99
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений и условных обозначений: 106
Список литературы
