ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................... 18
1.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической болезнью сердца .......................................................................................................... 18
1.2 Роль наследственных факторов в «ранней» манифестации ишемической болезни сердца ............................................................................................................. 21
1.2.1 Отягощенная наследственность............................................................. 21
1.2.2 Генетическая основа семейной гиперхолестеринемии ....................... 23
1.2.3 Риск сердечно-сосудистых исходов при семейной гиперхолестеринемии ............................................................................................... 27
1.3 Липопротеид (а) как маркер «ранней» ишемической болезни сердца ...... 28
1.4 Сфинголипиды у больных «ранней» ишемической болезнью сердца и их динамика на фоне гиполипидемической терапии .................................................... 34
1.4.1 Роль сфинголипидов в развитии атеросклероза ..................................... 34
1.4.2 Изменение уровня сфинголипидов на фоне гиполипидемической терапии ....................................................................................................................... 43
1.5 Гетерогенность группы больных «ранней» ишемической болезнью сердца ....................................................................................................................................... 44
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................ 46
2.1 Общий план исследования ............................................................................. 46
2.2 Определения и термины, используемые в работе ....................................... 49
2.3 Клиническая характеристика больных ......................................................... 50
2.4 Методы исследования ..................................................................................... 54
2.4.1 Изучение патогенных вариантов, обуславливающих семейную гиперхолестеринемию .............................................................................................. 54
2.4.2 Определение уровня липопротеида (а) ................................................... 55
2.4.3 Определение уровня сфинголипидов ...................................................... 55
2.5 Наблюдение за больными и исходы заболевания ....................................... 57
2.6 Статистическая обработка результатов ........................................................ 58
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................................... 60
3.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической болезнью сердца .......................................................................................................... 60
3.1.1 Гендерные различия .................................................................................. 60
3.1.2 Курение ....................................................................................................... 61
3.1.3 Артериальная гипертензия ....................................................................... 62
3.1.4 Сахарный диабет ....................................................................................... 63
3.1.5 Гиперлипидемия ........................................................................................ 64
3
3.1.6 Избыточная масса тела ............................................................................. 65
3.1.7 Анализ бремени модифицируемых факторов риска атеросклероза .... 65
3.2 Анализ наследственных факторов у больных «ранней» ишемической болезнью сердца .......................................................................................................... 68
3.2.1 Клинические особенности в зависимости от отягощенной наследственности ...................................................................................................... 68
3.2.2 Клинические особенности в зависимости от вероятности семейной гиперхолестеринемии по критериям сети Голландских липидных клиник ....... 69
3.2.3 Частота встречаемости патогенных вариантов у больных с фенотипом семейной гиперхолестеринемии ............................................................................. 70
3.2.4 Генотипирование больных без фенотипа семейной гиперхолестеринемии и выраженным повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности или с манифестацией ишемической болезни сердца в возрасте до 35 лет ...................................................................................... 73
3.3 Уровень липопротеида (а) и взаимосвязь повышенного уровня липопротеида(а) и носительства патогенных вариантов в генах семейной гиперхолестеринемии ................................................................................................. 76
3.3.1 Клиническая характеристика больных «ранней» ишемической болезнью сердца в зависимости от уровня липопротеида (а) .............................. 78
3.3.2 Генотипирование больных без фенотипа семейной гиперхолестеринемии и уровнем липопопротеида (а) более 30 мг/дл ............... 80
3.4 Анализ уровня сфинголипидов у больных «ранней» ишемической болезнью сердца .......................................................................................................... 83
3.4.1 Показатели сфинголипидов в зависимости от клинических параметров..................................................................................................................................... 83
3.4.2 Динамика уровня сфинголипидов на фоне гиполипидемической терапии ....................................................................................................................... 87
3.5 Исследование клинической гетерогенности больных «ранней» ишемической болезнью сердца .................................................................................. 99
3.5.1 Распределение патогенных вариантов в зависимости от клинической группы (кластера) ................................................................................................... 102
3.5.2 Уровень липопротеида (а) в разных клинических группах (кластерах)................................................................................................................................... 104
3.5.3 Уровень сфинголипидов в разных клинических группах (кластерах)................................................................................................................................... 104
3.5.4 Частота развития неблагоприятных исходов у больных из разных клинических групп (кластеров) ............................................................................. 106
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ................................................................................. 111
4.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической
4
болезнью сердца ........................................................................................................ 111
4.2 Наследственные факторы риска у больных «ранней» ишемической болезнью сердца ........................................................................................................ 115
4.2.1 Семейная гиперхолестеринемия у больных «ранней» ишемической болезнью сердца...................................................................................................... 115
4.2.2 Анализ распространенности семейной гиперхолестеринемии у больных с «ранней» манифестацией ишемической болезни сердца................. 121
4.3 Липопротеид (а) у больных «ранней» ишемической болезнью сердца .. 126
4.4 Изменение сфинголипидного состава плазмы у больных с «ранней» манифестацией ишемической болезни сердца ....................................................... 130
4.5 Подходы к анализу гетерогенности «ранней» ишемической болезни сердца .......................................................................................................................... 134
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................... 137
ВЫВОДЫ.............................................................................................................. 138
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................. 139
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ............................. 140
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................. 141
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 143
