Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. История и современное состояние проблемы 13
1.2. Классификация и характеристика пуринорецепторов 14
1.2.1 Классификация пуринорецепторов 14
1.2.2 Характеристика аденозиновых рецепторов 14
1.2.3 Характеристика Р2-рецепторов 16
1.3. Агонисты Р2-рецепторов 21
1.4. Антагонисты Р2-рецепторов 23
1.5. Антагонистическое действие PPADS в отношении Р2-рецепторов 29
1.6. Метаболизм внеклеточных нуклеотидов 31
1.7. Перспективы и клиническое значение исследования Р2-рецепторов 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика новых исследуемых соединений 37
2.2. Прогноз спектра фармакологической активности новых соединений в системе PASS 40
2.3. Изучение липофильности новых производных пиридоксина 41
2.4. Фармакологические методы исследования на изолированных тканях 42
2.5. Изучение активности экто-нуклеотидаз тканей крысы 45
2.6. Изучение токсичности соединения А3 для мышей при внутрибрюшинном введении 46
2.7. Оценка влияния соединения А3 на частоту сердечных сокращений мыши 47
2.8. Оценка влияния соединения А3 на поведение и психоэмоциональное состояние животных 48
2.8.1. Оценка влияния соединения А3 на поведение животных на установке «открытое поле-круг» 49
2.8.2. Оценка влияния соединения А3 на поведение животных на установке «темная/светлая камера» 50
2.8.3. Оценка влияния соединения А3 на поведение животных на установке «приподнятый крестообразный лабиринт» 51
2.8.4. Оценка влияния соединения А3 на психоэмоциональное состояние животных в тесте принудительного плавания по Porsolt 52
2.9. Изучение антитромботической активности соединения А3 53
2.10. Изучение влияния соединения А3 на P2Y-рецепторы тромбоцитов 55
2.11. Изучение анальгетической активности соединения А3 57
2.11.1 Тест электрической стимуляции корня хвоста крыс с определением порога ноцицептивных реакций 57
2.11.2 Тест отдергивания хвоста (tail-flick) 58
2.11.3 Тест «Горячая пластина» (hot plate) 58
2.12. Использованные вещества 59
2.13. Обоснование выбора концентраций исследуемых соединений в экспериментах in vitro, путей введения и доз в экспериментах in vivo 59
2.14. Анализ результатов 61
Глава 3. Результаты собственных исследований 62
3.1. Прогноз фармакологической активности новых производных пиридоксина с помощью системы PASS 62
3.2. Влияние исследуемых соединений на Р2Х-рецептор-опосредованные сокращения изолированных мышечных препаратов мочевого пузыря крысы, вызванные стимуляцией электрическим полем 64
3.3. Влияние исследуемых соединений на Р2Х-рецептор 4 опосредованные сокращения изолированных мышечных препаратов семявыносящего протока крысы, вызванные стимуляцией электрическим полем 68
3.4. Изучение влияния исследуемых соединений на активность экто-нуклеотидаз мышечных препаратов мочевого пузыря и семявыносящего протока крысы 72
3.5. Анализ зависимости структура-активность для исследуемых соединений 74
3.6. Изучение влияния соединений А3 и А9 на Р2Х-рецептор-опосредованные сокращения мышечных препаратов мочевого пузыря и семявыносящего протока крысы, вызванные ,-метилен-АТФ 79
3.7. Изучение влияния соединений А3 и А9 на Р2Y-рецептор-опосредованные расслабления двенадцатиперстной кишки крысы 82
3.8. Изучение токсичности соединения А3 на мышах при внутрибрюшинном введении 85
3.9. Изучение влияния соединения А3 на отрицательное хронотропное действие АТФ 86
3.10. Изучение влияния соединения А3 на поведение и психоэмоциональное состояние животных 88
3.10.1 Изучение влияния соединения А3 на поведение животных на установке открытое поле-круг 88
3.10.2 Изучение влияния соединения А3 на поведение животных на установке «темная/светлая камера» 90
3.10.3 Изучение влияния соединения А3 на поведение животных на установке приподнятый крестообразный лабиринт 92
3.10.4 Изучение влияния соединения А3 на психоэмоциональное состояние животных в тесте принудительного плавания по Porsolt 94
3.11. Изучение антитромботической активности соединения А3 на крысах 95
3.12. Изучение антагонистической активности соединения А3 в отношении P2Y12 и P2Y1-рецепторов тромбоцитов кролика 96
3.13. Изучение антиноцицептивной активности соединения А3 на крысах 98
3.13.1 Влияние соединения А3 на антиноцицептивные эффекты в тесте электрической стимуляции корня хвоста 98
3.13.2 Влияние соединения А3 на антиноцицептивные эффекты в тесте «tail-flick» 100
3.13.3 Влияние соединения А3 на антиноцицептивные эффекты в тесте «hot plate» 101
Глава 4. Обсуждение результатов 102
Заключение 110
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений и условных обозначений 116
Список литературы 117
Список иллюстративного материала 144
Приложение. Детализация экспериментального исследования 149
