Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Множественная лекарственная устойчивость 13
1.1.1. Возникновение лекарственной устойчивости 13
1.1.2. Механизмы лекарственной устойчивости... 14
1.2. Транспортные белки семейства ABC 17
1.2.1. Р-гликопротеип 18
1.2.2. MRP1 - белок ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 23
1.3. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков 26
1.3.1. Семейство глутатион - S - трансфераз 26
1.4. Хронические лимфопролиферативные заболевания 35
1.4.1. Хронический лимфолейкоз 36
1.4.2. Неходжкинскиелимфомы 41
Глава 2. Материалы и методы 47
2.1. Реактивы 47
2.2. Материал исследования 47
2.3. Методы исследования 50
2.3.1. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов 50
2.3.1.1. Выделение геномной ДНК 51
2.3.1.2. Определение концентрации ДНК в образце 51
2.3.1.3. Полимеразная цепная реакция 52
2.3.1.4. Анализ продуктов ПЦР 54
2.3.1.5. Ферментативный гидролиз 54
2.3.1.6. Анализ продуктов рестрикции 54
2.3.2. Определение функциональной активности Р-гликопротеина и MRP 62
2.3.3. Статистическая обработка 64
Глава 3. Результаты 66
3.1. Роль полиморфизмов гена GSTP1 в 5 (A313G) и 6 (С341Т) экзонах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 66
3.2. Роль полиморфизмов гена GSTP1 в 5 (A313G) и 6 (С341Т) экзонах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями 70
3.3. Роль полиморфизмов гена MDR1 в 6 интроне (Ех06+139С/Т), 12 (С1236Т), 21 (G2677T) и 26 (С3435Т) экзонах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 72
3.4. Роль полиморфизмов гена MDR1 в 6 интроне (Ех06+139С/Т), 12 (С1236Т), 21 (G2677T) и 26 (С3435Т) экзонах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями 78
3.5. Роль полиморфизмов reimMRPl в 13 экзоне (Т1684С), 9 (A1218+8G) и 18 (С2461-30G) интронах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 80
3.6. Роль полиморфизмов гена MRP1 в 13 экзоне (Т1684С), 9 (A1218+8G) и 18 (С2461-30G) интронах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями 84
3.7. Функциональная активность Р-гликопротеина в лимфоцитах контрольной группы и у больных неходжкинскими лимфомами и анализ ассоциации с полиморфизмом гена MDR1 86
3.8. Анализ ассоциации полиморфизмов гена MRP1 с функциональной активностью MRP в лимфоцитах контрольной группы и у больных ХЛПЗ 96
Глава 4. Обсуждение результатов 101
4.1. Роль полиморфизмов гена GSTP1 в 5 (A313G) и 6 (С341Т) экзонах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 101
4.2. Роль полиморфизмов гена GSTP1 в 5 (A313G) и 6 (С341Т) экзонах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями 105
4.3. Роль полиморфизмов гена MDR1 в 6 интроне (Ех06+139С/Т), 12 (С1236Т), 21 (G2677T) и 26 (С3435Т) экзонах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 108
4.4. Роль полиморфизмов гена MDR1 в 6 интроне (Ех06+139С/Т), 12 (С1236Т), 21 (G2677T) и 26 (С3435Т) экзонах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями 112
4.5. Роль полиморфизмов reHaMRPl в 13 экзоне (Т1684С), 9 (A1218+8G) и 18 (С2461-30G) интронах в предрасположенности к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям 115
4.6. Роль полиморфизмов renaMRPl в 13 экзоне (Т1684С), 9 (A1218+8G) и 18 (С2461-30G) интронах в формировании устойчивости к химиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями 116
4.7. Функциональная активность Р-гликопротеина в лимфоцитах периферической крови контрольной группы и у больных лимфопролиферативными заболеваниями 116
4.8. Анализ ассоциации полиморфизмов генов MDR1 и MRP1 с функциональной активностью белков Р-гликопротеина и MRP1 в лимфоцитах контрольной группы и у больных ХЛПЗ 119
Заключение 122
Выводы: 126
Список литературы 127
